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3.2 白三烯(leukotrienes，LTs)受体拮抗剂 LTs也是老年COPD气道的重要炎症介质，由炎症细胞中的脂氧化酶而产生。花生四烯酸通过512和15脂氧化酶代谢为氧化二十碳烯酸(HPETEs)，经脱水酶迅速转换为不稳定的环氧化物LT(LTA4)，由水解酶或谷胱甘肽5转移酶的作用，转换为二羟基LTB4(LTB4)或是结合谷胱甘肽而生成LTC4(LTC4)，后者再通过肽酶使谷胱甘肽连续降解一半而产生LTD4(LTD4)。因 LTC4、LTD4和LTE4均含有半胱氨酸残基,又统称为半胱氨酸LT或多肽LT（CysLT)，作用于其靶组织上的受体上,引起支气管的高度应激性和慢性炎症。其受体分为cysLTR1和cysLTR2，有报道可能有第三种或更多的CysLTs受体亚类〔17〕。目前上市的主要有孟鲁司特、扎鲁司特、普鲁司特，均为CysLTs受体拮抗剂,通过CysLT1发挥抗炎作用。Dempsey等〔18〕比较了口服单剂量孟鲁司特10 mg qn与ICS 500 μg bid对降低气道高反应性(BHR)均具有较好且相似的效果。 Zühlke等〔19〕也报道口服单剂量孟鲁司特后可以减轻COPD患者吸入高渗盐水所致的气道高反应性，尤其对重症COPD患者更为有效。Ola等〔20〕观察到16例吸烟COPD患者服用扎鲁司特后0.5～4 h FEV1开始升高、2 h后FEV1升高最明显,与服药前相比FEV1增加了11.2%，提示CysLT1受体拮抗剂对吸烟的COPD患者有一定的疗效。Rubinstein等〔21〕对20位平均年龄71.2岁的老年COPD男性口服孟鲁司特10 mg日一次晚口服连续观察了7个月，患者的气短、呼吸急促、夜间症状显著减轻，并可明显减少口服或者吸入激素、支气管扩张剂的用量。新型CysLTs受体拮抗剂SB201146可抑制COPD患者痰上清液趋化健康人外周血中性粒细胞。但长期应用LT受体拮抗剂能否提高老年COPD患者的生存率、复发率及其预后尚未见报道，均需临床观察考证。
3.3 TNF抑制剂 TNFα在细菌内毒素等刺激下有活化的单核巨噬细胞、T细胞释放并对巨噬细胞、中性粒细胞具有趋化作用，诱导中性粒细胞的局部浸润，刺激其释放细胞弹力蛋白酶、MMP9及ROS，引发炎症。作为强有力的诱导剂可使IL8合成和释放增加，并激活中性粒细胞；刺激气道平滑肌细胞分泌内皮素(ET)1，进而收缩气道平滑肌，使气道细胞增殖，引起气道重建；诱导气道黏液细胞化生，使杯状细胞代替纤毛细胞；还可减少上皮细胞间黏附、细胞死亡，诱导上皮细胞内IL8、INFγ、单抗细胞趋化蛋白(MCP)4受体的表达〔22〕。通过其本身致炎作用及活化其他炎性细胞因子导致老年COPD的炎症过程。比非尼酮是TNFα的一种抑制剂，已有动物试验表明其可以对抗原诱导的肺感染有抑制作用并为剂量依赖性。应用约30 mg/kg抗原刺激后肺泡灌洗液(BALF)中增加的总细胞数和嗜酸粒细胞明显降低〔23〕。但少有临床应用报道，有效性及安全性仍待试验证明。
3.4 抗IL8的药物 IL8是重要的趋化和激活中性粒细胞（PMN)的细胞因子，在老年COPD气道炎症中起到关键作用，在TNFα、IL1β、CMCSF、细菌等多种物质诱导多种细胞包括单核细胞、巨噬细胞、PMN、内皮细胞、上皮细胞释放增多，从而对PMN、T细胞、嗜酸性粒细胞起趋化和活化作用。可使PMN脱颗粒释放弹性蛋白酶使蛋白酶抗蛋白酶失衡，破坏自身组织损伤肺胞壁；释放大量氧自由基、花生四烯酸代谢产物致呼吸道通透性增高，导致肺组织损伤；还可直接致支气管平滑肌痉挛。COPD患者痰中弹性蛋白酶活性和IL8呈正相关，Angshu等〔24〕发现COPD患者的痰液BALF中IL8和炎性细胞总数及中性粒细胞、巨噬细胞正相关（r=0.05,P＜0.001)。局部注射IL8除可趋化PMN还可刺激PMN产生LTB4，引发炎症。目前临床发现具有抗IL8作用的药物有糖皮质激素、茶碱和大环内酯类抗生素，但特异性和疗效尚不确定。
3.5 蛋白酶抑制剂 老年COPD患者的气道、肺泡内蛋白酶与抗蛋白酶系统破坏，活化中性粒细胞释放的蛋白分解酶和弹性蛋白酶使气管内上皮脱落、纤毛运动减退、黏液分泌增多，细菌繁殖、炎症反复迁延不愈。蛋白酶抑制剂是新近提出治疗慢性炎症的药物，中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂（EPIHNE4)在临床试验还尚未确定〔25〕。α1AT是中性粒细胞弹性蛋白酶的内源性拮抗剂，故重组或转基因α1AT能够治疗有缺乏α1AT症的COPD。活化的巨噬细胞释放的基质金属蛋白酶(MMPs)降解组织连接蛋白、细胞外基质、弹性蛋白酶及纤连蛋白。
3.6 抗细胞黏附因子药物 大部分炎症细胞是在与血管内皮细胞表达的黏附分子介导下向细胞外游出并进一步表达在组织间隙的细胞外基质结合聚集到气道中。与验证相关的黏附分子主要有Ig超家族、整合素家族、选择素家族及CD44分子。研究〔26〕发现COPD患者支气管黏膜血管E选择素和基底膜上皮细胞间黏附分子Mac1表达均增加。故抗细胞黏附因子药物将成为提高老年COPD疗效的研究方向之一医.学全.在.线网站www.lindalemus.com。
3.7 大环内酯类抗生素（AM) 长期的临床实践和药理研究大环内酯类药物是向组织高浓度分布的抑制蛋白质合成的快效抑菌剂，除对革兰阳性菌、部分阴性菌及非典型致病菌具有抗菌作用，还有免疫调节、抗纤维化、抑制黏液分泌、细胞保护、细胞穿透等生物反应调节作用，在改善老年COPD患者气道慢性炎症的预后方面有很大的潜力。研究表明AM可抑制PMN合成IL8，但不能加速PMN的凋亡。Basyigit等〔27〕以单中心、双盲及安慰剂对照用克拉仙霉素(CAM)治疗轻度/中度COPD患者急性加重期,疗程14 d,结果CAM治疗组治疗前后血清及诱导痰中细胞总数、IL8及TNFα水平显著下降,FEV1与动脉血气分析结果显著改善。但具体临床疗效仍待被阐明。综上所述，老年COPD慢性气道炎症的发生是在外界损伤因素刺激下，多种炎症细胞、细胞因子、蛋白酶与抗蛋白酶系统失衡等相互协同作用导致肺部病理生理损伤，随着对炎症介质、细胞因子介导慢性炎症的深入研究，未来老年COPD慢性炎症将不仅限于目前的对症治疗，必定涉及更多角度的综合治疗。
