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近年来的研究发现MSCs有希望成为临床治疗自身免疫病的一种有效手段。Kassis等[11]用MSC治疗自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型小鼠, 结果显示MSC可抑制髓磷脂特异T淋巴细胞增殖。Okada等[12]将MSCs移植入自身免疫性心肌炎(AM)小鼠模型体内, 结果发现MSCs可通过诱导心血管生产和抑制炎性细胞因子同时表达HGF而减轻病症。Blanc K等[13]的研究则表明, MSCs能抑制T细胞增殖且不受MHC的限制, 无论是来自供体、 受体或第3者的MSCs均具有相似的免疫调节作用。同时MSCs进行治疗是安全的, 临床无毒副作用。
2 MSCs在RA治疗的研究进展
MSCs的多向分化潜能、 组织损伤修复以及免疫调控能力, 为RA等自身免疫性疾病的治疗提供了坚实的理论支持。然而关于MSCs治疗RA的研究, 目前大多处于临床前研究阶段。
2.1 MSCs用于RA治疗的模型动物研究 目前最常用到的关节炎动物模型是关节炎小鼠 (CIA), 建立方法是通过II型胶原蛋白(CII)结合弗氏完全佐剂(CFA)皮内注射DBA/1小鼠, 从而诱发小鼠关节炎。此模型与人类风湿关节炎临床症状相似, 为RA的研究奠定了基础。
Mutafchieva等[15]发现关节炎小鼠关节滑液增生, 大的圆形细胞表达骨成型蛋白受体(BMPRs), 此蛋白可作为骨髓MSCs向滑液转移的信号。提示关节病变可促进MSCs向关节滑膜的聚集从而修复损伤的组织。Djouad等[16]利用不同剂量鼠源MSCs细胞系治疗关节炎小鼠, 结果发现MSCs没有表现出显著临床功能; 而Augello等[17]使用原代鼠源MSCs代替MSCs细胞系, 在诱导小鼠关节炎的同时腹腔注射原代鼠源MSCs。结果显示, 单次注射MSCs可预防骨和软骨的严重不可逆性损伤, 杀伤性T细胞增殖被抑制、 炎性细胞因子如TNFα、 IFNγ等表达量显著降低, 同时调节性T细胞及IL10和IL4等调节性细胞因子分泌增多。提示MSC细胞系与原代细胞相比, 其分化潜能及免疫调节能力有所降低; 另外MSCs免疫时间对炎症的抑制效果也起重要作用, MSCs似乎对RA的预防比对RA的治疗效果更明显。
2.2 MSCs用于RA治疗的细胞学研究 MSCs在体内可产生基体间质蛋白如II型胶原蛋白(CII), 而CII是透明软骨的组成部分, 在RA病程中作为自身抗原引起自身免疫反应[4], 因此有必要证明MSCs在RA病理反应过程中是否具有抑制CII激活的特异性T细胞免疫反应的能力。Zheng等[18]从RA患者外周血和滑膜液中选取对CII刺激具有特异阳性反应的T细胞, 并与正常捐献者提供的人骨髓MSCs共培养, 结果发现当T细胞被CII刺激后, MSCs可抑制T细胞增殖, 而抑制程度与MSCs的剂量曾正相关; 同时T细胞产生IFNγ和TNFα被抑制, 而IL10和IL4分泌增多。最近Dudics等[19]通过对RA患者体内骨髓MSCs体外培养, 发现与正常捐献者MSCs相比, RA患者MSCs有一定的克隆受损和增殖潜能限制, 但仍然具有增殖和分化潜力, 并且具有修复关节组织损伤的能力。提示可利用患者自身MSCs通过体外培养扩增, 回输患者体内从而起到治疗的目的医.学全.在.线网站www.lindalemus.com。
3 结语
综上所述, 间充质干细胞因其具有较好的免疫抑制能力和组织损伤修复能力, 在类风湿关节炎等疾病的治疗中表现出良好的前景。大量的试验表明, MSCs被TNFα、 IFNγ及IL1β等细胞因子激活后, 可通过与淋巴细胞直接接触或通过分泌如细胞因子、 IDO、 PGE2及NO等多种可溶性因子, 从而抑制淋巴细胞活性, 减轻淋巴细胞引起的炎症反应及对软骨、 关节组织的破坏[18]; 同时, MSCs的组织修复能力也为其恢复遭关节炎破坏的软骨及关节组织起到重要作用。
不过, 对于类风湿关节炎的治疗MSCs还存在一些不确定性。比如, MSCs在体内可表达基体间质蛋白如II型胶原蛋白(CII), 而CII则被认为是引起类风湿关节炎自身免疫反应的自身抗原。虽然体外增殖实验及动物试验证实MSCs可抑制CII介导的T淋巴细胞增殖, 但其安全性和可靠性尚有待进一步的临床研究确定。同时研究还发现注射时间、 细胞来源、 动物模型系统、 及检测精确性等各种因素可能导致不同的结果。另外, 目前应用于类风湿关节炎研究的间充质干细胞多数来源于骨髓, 而对于MSCs其他的来源, 如脐带间充质干细胞(hUMSC)等, 较之骨髓间充质干细胞(BMMSC)增殖潜能更大、 取材更方便、 免疫调节能力更加显著, 因此在治疗RA等自身免疫性疾病方面具有更有优势的临床潜力。
