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医学免费论文:肿瘤抑制基因异常甲基化与胃癌的研究进展
【摘要】 表遗传学是研究在DNA序列没有改变的情况下，所发生的可遗传性基因表达的改变，其中DNA甲基化是研究最多、最深入的一种表遗传学表达机制。CpG 岛是人类基因组中富含CpG 二核苷酸的DNA 序列，主要位于基因启动子区，大小约为100～1 000 bp，与约60%的编码基因相关。DNA 中CpG 岛甲基化可导致抑癌基因的表观遗传学转录失活，直接参与肿瘤的发生机制。我们简要综述了DNA 甲基化在胃癌中的研究进展。
【关键词】 肿瘤抑制基因;DNA甲基化;胃癌
Research Development of Aberrant Methylation of Tumor Suppressor Gene in Gastric TumorWEI Guohua, GAO Zhian (Department of Pathology, Liaoning Medical University, Jinzhou 121001 China)Abstract:Epigenetics is the study of genetic changes in gene expression without the sequence change of DNA, in which DNA methylation is one of the most widely studied epigenetic mechanism. CpG island is the sequence of human genome, located mainly in the promoter as well as the first extron regions. The size of it is nearly 100～1 000 bp and it links with 60% of human coding genes. Methylation of CpG sites in the promoter regions of genes can lead to decreased expression and silence the tumor suppressor genes and contribute to oncogenesis. The research development of DNA methylation in gastric carcinoma was reviewed in this article.
Key words：tumor suppressor genes; DNA methylation;gastric carcinoma医.学全.在.线网站www.lindalemus.com
胃癌是人类常见的恶性肿瘤之一，发病率高，据统计，其死亡率居全球恶性肿瘤死亡率的第二位，严重的危害着人类的健康和生命。胃癌发生的机制目前仍不是很清楚，研究表明，细胞无限增殖及分化受阻是肿瘤发生的基本过程，随着分子生物学和基因工程技术的迅速发展，人们逐渐深化了对肿瘤发生学的认识。近年研究结果显示肿瘤的发生是多基因异常共同作用的结果，包括癌基因活化和肿瘤抑制基因失活，有关表遗传学研究显示[1]，表遗传学异常参与了肿瘤发生过程，而且在某种肿瘤的发生中起重要作用，其中DNA异常甲基化可致基因表达减弱或基因沉默，是导致肿瘤抑制基因失活的重要机制之一。本文就胃癌的发生发展过程中一些肿瘤抑制基因DNA异常甲基化研究进展作一综述。
1 DNA甲基化及其作用
表遗传学(epigenetics)是1939年由waddington首先提出的。表遗传学是研究在DNA序列没有改变的情况下，所发生的可遗传性基因表达的改变[1]168-174。其中包括DNA甲基化、基因组印记、染色体组蛋白修饰、隔离蛋白以及非编码RNA调控等方式，这种模式传递给子代细胞是不依赖DNA序列的。其中DNA甲基化是研究最多、最深入的一种表遗传学表达机制。
DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶(DNA methyltransferases DNMTS)的介导下，二核苷酸中胞嘧啶(C)的第5位原子上的H被S—腺苷甲硫氨酸提供的甲基取代，使之变成5—甲基胞嘧啶(5-methy1cytosine，m5C)[2]的化学修饰过程。甲基化酶包括维持甲基化转移酶(DNMT 1) 和重新甲基化酶(DNMT 3a,DNMT 3b)。维持甲基化酶的作用是识别子代DNA 双链中亲代单链上已甲基化的CpG 位点，催化互补单链的胞嘧啶(C) 发生甲基化;重新甲基化酶的作用是使非甲基化的双链DNA 发生甲基化的过程[3] 。DNA的甲基化修饰反应主要发生在CpG二核苷酸的胞嘧啶，CpG 位点以两种形式存在，一种为分散于DNA中，正常情况下这些 CpG二核苷酸甲基化可作为一种宿主基因的保护机制，它会抑制重复子转录以及重复子同源性重组,还可以抑制“寄生”DNA序列(如逆转录病毒片段)的侵入;另一种是CpG 结构高度聚集在一起，即CpG 岛(CpG island)。CpG岛在基因组内呈不连续分布，通常位于基因的启动子区域(promoter region)，也可位于第一外显子区域， 故又称5′-CpG 岛[4]。在正常细胞中，CpG 岛通常不发生甲基化修饰，而肿瘤组织常发生其相关基因启动子区域的异常甲基化。DNA 甲基化异常可分为甲基化增强、甲基化减弱和甲基化转移酶水平增高三种情况，其中抑癌基因甲基化增强在肿瘤中最常见。可通过改变基因的构型或与核内甲基化CG序列结合蛋白结合，阻止转录因子与基因形成转录复合物，从而导致其表达沉默，使肿瘤抑制活性丧失，被认为是肿瘤抑制基因失活的重要途径。另外，DNA 的甲基化还可促进肿瘤相关基因突变，因5-甲基胞嘧啶可自发性或在SAM 作用下引起邻位脱氨转变为胸腺嘧啶，使甲基化的CpG 突变为TpG，因此其也是甲基化促进恶变的机制之一。
