CpG甲基化表型(CIMP)是指一些病例同时存在多个基因甲基化的现象。CIMP已在大肠癌、肝癌、肝内外胆管癌、胰腺癌、卵巢癌、急性髓性白血病、膀胱癌等恶性肿瘤中得到证实。由于胃癌的发生是一个多步骤、多因素相互作用的结果,也涉及许多相关基因的异常表达,因此多基因的启动子甲基化的研究也就自然得到了研究人员的青睐,而且越来越多的研究发现CIMP与胃癌有着密切的关系。Kim等[15] 通过检测40例早期胃癌组织中hMLH1、TIMP3、THBS1、DAP—K、GSTP1、APC和MINT2的甲基化状况发现,除了2 例基因甲基化阴性外,CIMP尽然高达40%。可见,启动子甲基化在早期胃癌中是一种普遍现象。同时研究还发现,在肿瘤发生的不同阶段、不同基因的启动子甲基化表达状况是不同的,有的基因随胃癌的进展其甲基化发生率有不断升高的趋势,而在健康青年人标本及胎盘中未发DNA甲基化。可见CIMP在胃癌的发生中是一早发事件,可以利用此特征作为胃癌的早期诊断指标,同时对建立胃癌相关基因的甲基化谱也具有积极的作用。
APC 基因是一种抑癌基因,编码的APC蛋白可以抑制上皮细胞增殖而抑制肿瘤的发生。早期研究证实该基因是结直肠癌的管家基因,近来研究发现该基因在胃癌的发生发展中也起重要作用。曾有学者用免疫组化方法分析了120 例胃癌病人的APC基因的表达情况,结果发现,APC缺失率为78%,因此认为APC 基因缺失可能与胃癌的发生有关。近年来大量的研究显示APC基因启动子1A部位甲基化与胃癌发生关系密切。Hosoya等[16]研究发现APC基因启动子1A蛋白表达率与甲基化率在正常胃粘膜和非癌粘膜中保持一致,在癌粘膜中甲基化率增高。而1B均未发现有甲基化。由此可见,ACP启动子甲基化主要发生在1A部位,且ACP启动子1A部位的甲基化可能是胃癌发生的一个中间环节,而不是胃癌发生的始动因素。3 结 语
通过对胃癌相关基因甲基化分析发现,多种相关基因甲基化是胃癌形成的重要机制之一。DNA甲基化异常不仅可在手术标本中检测到,还可从各种体液如外周血清中检测到,为临床应用带来极大便利,因此肿瘤相关基因启动子甲基化状态是一种非常有前途的生物标记物,可作为肿瘤的敏感性生物标志物。检测胃癌相关基因启动子异常甲基化不仅可用于高危人群监测、肿瘤风险评估、胃癌早期诊断,还可用于判断肿瘤迁移情况,预测胃癌手术、放化疗疗效等。由于DNA甲基化是一个可逆的过程,故通过恢复仅被抑制而未发生突变或丢失的生长调控基因表达.来恢复细胞正常生长调控功能,并且已有这方面的动物模型研究证实了这一想法。故DNA的去甲基化将为癌症的治疗提供新思路。由于一些病原体的感染可以诱发肿瘤相关基因甲基化从而导致胃癌的发生,故预防感染和及时的根除这些病原体会对预防胃癌的发生有重要的意义。
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