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粘菌素在体内代谢缓慢,主要经肾脏排泄,肾排泄率可达60%。但连续给药会导致药物在体内蓄积。因分子量较大,腹膜透析、血液透析难以消除药物,未排泄的药物在体内缓慢灭活。L i等报道,对于接受连续静脉血液透析的危重患者,粘菌素甲磺酸钠和粘菌素的半衰期分别为6. 83 h和7. 52 h,粘菌素甲磺酸钠的总清除率为48. 7 ml/min,分布容积为10. 9 L。给药后0～8 h,透析液中发现粘菌素甲磺酸钠为20. 3%,粘菌素为6. 88%。给药后4 h粘菌素甲磺酸钠(MIC = 4 mg/L ) 的血浆浓度< 3.36 mg/L,给药后8 h粘菌素(M IC = 1 mg/L)的血浆浓度< 0. 60 mg/L。由此看出,在给药间隔时间里血浆浓度低于各自的M IC;因此,对接受连续静脉血液透析的患者应调整给药方案。
3 粘菌素对MDR革兰阴性菌感染的疗效
近年来,静脉注射粘菌素在治疗MDR革兰阴性菌感染(包括肺炎、菌血症、假体关节、尿道感染)的治疗中都发挥了重要作用,且毒性比以往报道的低。为了评价静脉注射粘菌素治疗MDR革兰阴性菌感染的疗效和安全性, Pintado等对1995 年至2004年的一系列研究进行了回顾。共36例患者接受粘菌素治疗,平均日剂量280万IU (431 mg) ,平均治疗时间14 d。主要感染为肺炎/支气管炎(70%) ,腹腔内感染( 11% ) , 外科感染( 8%) , 菌血症(5.5%) ,尿路感染( 5.5% ) 。致病菌为鲍曼不动杆菌(67% ) ,铜绿假单胞菌(14%) ,肠杆菌(14% ) ,其他革兰阴性菌( 5% ) 。多数为重症患者,其中56%为全身炎症反应综合征( systemic inflammatory re－sponse syndrome, SIRS) , 6%为败血症, 6%有感染性休克, 11%为多器官功能衰竭。5 例( 11% )患者使用粘菌素单药治疗, 9 例( 25% )患者合用氨基糖苷类抗生素, 6例( 17% )患者联合使用β2内酰胺类, 2例(5%)患者合用喹诺酮类, 14例( 39%)患者联合使用以上3种药物。其中24例( 66. 7%)患者临床疗效较好,总死亡率为25%。尽管很多患者联合使用粘菌素和氨基糖苷类,但只有14%出现肾功能下降。而基础肾功能正常的患者未发生肾衰竭,未观察到神经系统毒性。结果表明粘菌素是治疗MDR革兰阴性菌安全有效的药物。
Kofteridis等回顾了2003年至2004年医院内MDR革兰阴性菌感染患者33例,平均年龄为71岁。ICU住院患者有18例( 55%) ,其中14例( 78% )接受机械通气。患者平均ICU住院时间为13. 7 d,从入院到感染时间为17 d。多种微生物感染15 例(46% ) , 24例有严重基础病( 73% ) ,如恶性肿瘤( 9例) ,糖尿病(5例) ,心血管疾病(5例) ,慢性阻塞性肺病(3例)等。呼吸机相关性肺炎最多见(11例) ,还有尿道、皮肤、中心静脉置管相关性感染、腹膜炎。分离出MDR铜绿假单胞菌18个和鲍曼不动杆菌17个。给予粘菌素200万IU (相当于308 mg) , 3次/d静脉滴注, 10 例肺炎患者同时吸入粘菌素100 万IU, 2次/d。平均治疗时间为13 d, 6例(18% )患者死亡,仅2例患者(6% )观察到粘菌素相关的轻度可逆性肾毒性。结果表明,即使对有严重基础病的患者,使用粘菌素也是安全有效的。Rodriguez等回顾性分析了2004 年至2006年粘菌素用于假体关节鲍曼不动杆菌感染的患者8例,粘菌素使用剂量为160 mg/8 h,治疗平均时间为26. 5 d。结果表明静脉给予粘菌素对于假体关节MDR鲍曼不动杆菌感染的治疗安全有效。
Munoz－p rice等回顾性分析了2005年1月至2007年4月芝加哥7所医院接受静脉粘菌素治疗鲍曼不动杆菌血液感染的患者共6例,血培养阳性的平均时间为5 d,平均治疗时间为6 d,平均3 d后血培养转为阴性。虽然研究的样本量较小,但说明粘菌素对于鲍曼不动杆菌血液感染有较好的疗效。为评价粘菌素治疗MDR假单胞菌属和不动杆菌属感染的安全性和有效性, Kee等回顾性分析了某医院给予粘菌素静脉滴注治疗MDR假单胞菌属和不动杆菌属感染患者共34例,患者接受粘菌素治疗> 3 d,中位治疗期为10. 5 d。30例有合并症,如糖尿病、心衰、肾衰或恶性肿瘤。肺炎是最常见的感染(11例, 32. 4%) ,其次为伤口感染(6例, 17.6%)和泌尿道感染(3例, 8. 8%)。临床治愈4例,临床改善16例,有效率达58. 8%。研究认为粘菌素对于MDR假单胞菌属和不动杆菌属感染安全有效。
Tascini等回顾性研究了32例接受粘菌素单用或者联合用药治疗MDR铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌引起的严重感染患者。其中9例为糖尿病足感染, 9例血液感染, 6例肺炎, 3例骨髓炎, 3例皮肤感染, 1例脑膜炎, 1例肝脓肿。25例患者分离出铜绿假单胞菌, 7例分离出鲍曼不动杆菌。3例患者使用粘菌素单药治疗, 10 例患者联合使用利福平, 12例患者联用利福平和碳青霉烯类或利福平和头孢他定, 7例患者联用利福平和其他抗菌药物。72%患者临床治愈, 15%病情缓解,治疗失败13% ,有效率达87%。未观察到肾脏和神经系统毒性。结果表明粘菌素单用或联合用药是治疗MDR铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌感染的安全有效方法。
Falagas等对粘菌素和粘菌素与美罗培南联用治疗MDR革兰阴性菌感染的安全性和有效性进行评价,回顾分析了2000年10月至2005年5月希腊Henry Dunant医院接受粘菌素单用( 14例)或粘菌素合用美罗培南(57例)静脉治疗MDR革兰阴性菌感染的患者, 2组在临床疗效和肾毒性上无统计学差异。研究表明,粘菌素单药治疗MDR革兰阴性菌感染的安全性和有效性不比粘菌素和美罗培南联合疗法差。
综上所述,近期研究表明粘菌素单用或与其他药物联用对治疗MDR 革兰阴性菌感染, 特别是MDR铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌引起的严重感染,都有较好的临床疗效。但特别需要注意的是,在粘菌素的应用中仍存在一些问题,如日剂量的选择,给药间隔和治疗持续时间的选择,与其他肾毒性药物的联用以及肾功能不全患者的安全合理应用等。
目前仍需更多的随机对照试验研究以阐明粘菌素各方面特点,特别是用于治疗MDR革兰阴性菌感染的药动学和药效学性质、最佳的给药策略、疗效以及安全性医.学.全.在.线www.lindalemus.com。
4 粘菌素的不良反应
粘菌素的不良反应主要为剂量依赖性的肾毒性和神经毒性。
