 |
 |
4. 1 肾毒性
肾毒性为粘菌素最常见的不良反应,停药后常可恢复。可能与其D2氨基酸含量和脂肪酸组分有关,因粘菌素可增加细胞膜的通透性,从而使更多的阳离子、阴离子和水渗入细胞,导致细胞膨胀和溶解。粘菌素对肾小管上皮细胞损伤最明显,其临床表现主要为蛋白尿、血尿、管型尿或少尿。肾损害进一步加重时可出现肾功能不全,表现为血Cr和BUN升高、肌酐清除率下降,甚至发生急性肾小管坏死。
早期研究发现,对革兰阴性菌引起的尿路感染(48例) 、肺炎(23例)和败血症(8例)患者静脉给予粘菌素甲磺酸钠治疗,其中10. 5%的患者出现BUN升高(平均升高50 mg/dl) , 26.1%的患者出现肾功能损伤, 50%的患者肌酐清除率下降(16.5 ～38ml/min)、血清Cr升高(0.2～2mg/dl) 。
值得强调的是,在上述报道中粘菌素甲磺酸钠的日总剂量均比现在的推荐剂量高。近几年,粘菌素被用于治疗MDR感染,最新的研究数据并未印证其肾毒性的高发生率。一项在ICU中使用粘菌素甲磺酸钠的观察, 报道其肾毒性的发生率为14%。另一项对希腊某医院进行的回顾性研究,收集到长期( > 4周)静脉使用粘菌素的病例19例,平均用药时间为43. 3 d,日平均剂量为440万IU,这些患者在治疗期间平均Cr值高于基线0. 25 mg/dl,但治疗结束后,基本恢复到基线水平( >基线0. 1mg/dl)。
4. 2 神经毒性
粘菌素与脂类含量较高的神经元相互作用可引发神经毒性。神经毒性的发生率取决于血浆中粘菌素激活型的浓度。
最常见的神经毒性反应为感觉异常,可出现面部、肢体麻木,严重时出现共济失调等。感觉异常通常是轻微的,停药后可消失。其他还可见头晕、甚至出现意识模糊、幻觉等。
粘菌素可干扰受体位点,并阻断突触间隙乙酰胆碱的释放,从而产生神经肌肉阻滞,出现全身或局部的肌无力症状,严重者可出现呼吸肌麻痹,造成呼吸衰竭或呼吸暂停。粘菌素引起的神经肌肉阻滞多为可逆性,并且是一种非竞争性阻滞,故用新斯的明治疗无效,呼吸衰竭只能以人工呼吸处理。早期文献报道静脉滴注和肌内注射粘菌素甲磺酸钠的患者,其神经毒性反应的发生率分别为27%和7. 3%。自1964年至1973年发表的文献中,至少有8 例粘菌素肌内给药的患者出现呼吸暂停。然而在最近15年中,未检索到关于粘菌素导致神经肌肉阻滞或呼吸暂停的报道。
4. 3 其他不良反应
使用粘菌素也可出现过敏反应,如瘙痒、皮炎和药物热等,可能是由药物激活型的刺激作用和组胺释放作用所致。在以往的文献中,与粘菌素甲磺酸钠相关的过敏反应发生率约为2%,轻度瘙痒而不必中止治疗的约占22%。新近报道,少数患者局部使用硫酸粘菌素或眼部使用粘菌素甲磺酸钠后可发生接触性皮炎(湿疹和红斑疹)。
较罕见的不良反应有听力和视觉障碍,以及胃肠道功能紊乱,如恶心、呕吐、食欲减退、伪膜性结肠炎等。此外,脑室内或鞘内给药尤以较高浓度时,可导致惊厥和假性脑膜炎症状。1963年报道的1例革兰阴性杆菌菌血症患者,给予肌内注射粘菌素甲磺酸钠,引发肝毒性。
总之,早期临床观察报道的粘菌素不良反应发生率较高,多数是由于对该药的药代动力学、药效学和毒物作用动力学缺乏理解,用量不当和脑室内或鞘内给药所致。
