 |
 |
2 硬化蛋白抗体
硬化蛋白是一种来自骨细胞的内生细胞外因子Wnt拮抗物[5]，而编码硬化蛋白的基因的突变能导致硬化性骨综合征或van Buchem病（这是两种高骨量综合征)。2011年，人化的硬化蛋白单克隆抗体AMG 785开始进行第一项临床试验，试验对象为健康的男性和绝经后妇女。在这项Ⅰ期、随机、双盲、安慰剂对照试验中，72名健康个体接受了单次皮下或静脉内注射，注射物为剂量渐升的AMG 785，随后由研究者对他们进行最长为85 d的随访。研究结果显示，不仅几个骨形成标志物的水平有剂量依赖性的增加，而且骨吸收标志物的水平也下降[6]。尽管研究的持续时间短，但仍检测到脊柱骨的骨密度提高了多达5%，髋骨骨密度则提高了3%。这项短期研究还发现，AMG 785治疗安全且耐受性较好。但是，有6名个体产生了抗AMG 785的抗体（对其中2名个体进行了中和)，这可能会引起一些担忧。AMG 785的开发引人注目，因为其既能促进骨代谢、又可抑制骨吸收，现Ⅱ期临床试验也已完成。不过，从长远看，尽管单倍体隐性骨硬化患者或van Buchem基因突变携带者都没有出现明显的副作用，但骨骼过度增长引起骨孔关闭的风险以及该药治疗的潜在致癌性都待仔细研究。
3 RANKL拮抗剂 研究者们一直在寻找不会在骨骼中滞留太长时间或在减少骨吸收的同时不会对骨形成产生不良影响的骨吸收抑制药物，通过使用抗体拮抗RANKL、由此抑制破骨细胞分化便能达到这一目标[7]。RANKL是破骨细胞形成所必需的一种细胞因子。一项研究证实，denosumab能显著减少骨转换，使骨转换水平低于绝经前水平。尽管这种减少会引起一些担忧（这可能源于先前使用双膦酸盐类药物的经验)，但在“FREEDOM试验”中，研究者并未发现denosumab治疗3年后对骨骼有副作用[8]。该研究被延长至10年，日后应能解答长期安全性问题。另一项对有高骨折风险的绝经后妇女进行的研究证实，denosumab治疗能有效减少高风险子群的新发椎骨和髋骨骨折发生率[9]。denosumab对有不同程度骨折风险的患者都有一致的抗骨折效能[10]，且对高风险者的风险降低作用最显著[11]。
4 组织蛋白酶K抑制剂
另一类新的骨吸收抑制药物是组织蛋白酶K抑制剂，其不抑制破骨细胞的分化而是拮抗其功能[12]。组织蛋白酶K是一种酶，破骨细胞用其降解由胶原蛋白构成的骨基质。继一项2年期Ⅱ期临床试验报道之后，Eisman等[13]又在2011年报道了其1年期扩展研究的结果。绝经后妇女连续服用odanacatib治疗（每周口服1次50 mg，持续3年)能使脊柱骨和髋骨的骨密度自基础值和2年时值显著提高。骨吸收标志物仍被抑制，但骨形成标志物骨源性碱性磷酸酶水平较基础值没有改变，这个特征是其他抗骨吸收药物（包括双膦酸盐类药物和denosumab)所不具有的。Eastell等[14]还证实，另一种组织蛋白酶K抑制剂ONO-5334治疗（绝经后妇女每日服用1次，持续1年)也可显著提高腰椎骨、全髋关节和股骨颈的骨密度。这些研究提示，组织蛋白酶K抑制剂不会减少破骨细胞的分化，但可在维持骨形成和成骨细胞活性的同时减少破骨细胞的活性[15]，从而有效提高骨密度。值得注意的是，组织蛋白酶K抑制剂治疗对骨转换的副作用较双膦酸盐类药物或denosumab少。
5 结语
总之，在过去的10年内，对骨质疏松症的治疗有了显著的进步。不过，尽管多种非常有希望上市的抑制骨吸收和促进骨代谢的新药已经进入了临床试验，但在获准临床应用之前仍须证实它们的安全性和有效性。这些治疗药物今后的发展动态令人关注。
医学论文推荐阅读：医学论文检索查询
卫生高级职称推荐内容：全国医学高级职称考试题库下载
住院医师规范化培训考试推荐：住院医师规范化培训考试最新信息
