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医学论文发表网农药中毒论文怎么写？
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题目：有机磷农药中毒的治疗进展
有机磷农药是一种农业杀虫剂，某些有机磷杀虫剂也可应用于人类医学及兽医学。马拉硫磷就可作为皮肤虱病及疥疮感染的外敷药，而对硫磷和其他几种有机磷杀虫剂可作为兽医里的寄生虫杀虫药。有机磷化合物作为杀虫剂曾被应用于战争中，如配制成塔崩、沙林、索曼、V-X等。即使暴露于小剂量的有机磷化合物也会致命，中毒者常常由于横膈膜和肋间肌麻痹以及气道过多的分泌物引起呼吸衰竭而导致死亡。有机磷农药中毒（OPP)是严重的健康问题之每年导致约20万人死亡。此外，事实上，尽管185个国家加入了禁止化学武器这一公约，但仍然存在威胁，那就是在军事和恐怖行动中使用神经毒气和其他有机磷化合物。
有机磷化合物的中毒机制是使乙酰胆碱酯酶的活性位点，丝氨酸轻基磷酸化，使起神经传递作用的乙酰胆碱酯酶失活，导致胆碱能受体位点的乙酰胆碱大量堆积，引起胆碱能神经的持续兴奋，影响中枢和外周神经系统。在人类中毒病例中，常见的中毒明显表现为外周烟碱（N样)和毒蕈碱样（M样)症状。这些症状包括曈孔缩小，大汗，面色苍白，发绀，流鼻涕，流泪，流涎，腹部绞痛，厌食，恶心，呕吐J复泻，大小便失禁，呼吸困难，咳嗽J胸闷气短，喘息，面部肌肉舌部肌肉痉挛，肌颤，心动过缓，心电图改变。这些症状和体征往往伴随着神经系统症状，如头晕，头疼，情绪不稳定，易疲劳，意识模糊，共济失调，感觉异常。严重者癫痫，抽搐，昏迷以及呼吸衰竭。如果中毒后几天患者存活，也可能会出现个人性情改变，情绪波动，性格激进，精神病发作，包括精神分裂反应，偏执型妄想，失眠，幻觉，记忆力和注意力减退，迟发性神经后遗症等。这就是OPP演进的3个阶段包括急性胆碱能危象，中间综合征(IMS)和迟发性神经病（OPIDN)。本文就关于OPP机制和治疗方面最新进展做一介绍。
1中毒机制方面
1.1线粒体功能在OPP中的可能角色线粒体在生产ATP和活性氧（ROS)中，承担着重要的角色，同时也促进细胞的死亡。线粒体损伤可以导致多系统，包括不同的细胞、组织和器官的疾病。因此，线粒体损伤是引起肝、心血管、神经退行性病变和炎症的主要因素。在线粒体呼吸链中电子漏出产生ROS从而引起氧化损伤。这种氧化损伤改变了线粒体蛋白质、脂质及DNA的生物能量代谢，并且诱导细胞线粒体功能和结构改变，使细胞的呼吸和能量产生障碍，从而引起了细胞凋亡和细胞坏死。
最近的研究表明，体内和体外接触有机磷都会改变线粒体的呼吸链中呼吸作用和能量产生过程中酶的活性。一些有机磷是通过降低复合物i、n、m、IV和V活性和ATP合成，诱导ATP水解；通过降低损伤的线粒体膜电位来使线粒体氧化磷酸化失活；有机磷通过加速线粒体活性氧的生成，破坏细胞和线粒体的抗氧化防御功能，加重氧化损伤和细胞死亡；有机磷破坏线粒体膜的完整性，可以诱导线粒体依赖的细胞凋亡和改变细胞结构；有机磷导致的细胞死亡信号是增加线粒体中的钙。研究结果表明，在接触有机磷时，线粒体依赖的细胞凋亡是通过易位的细胞色素C引发的级联反应。所有细胞都需要线粒体作为一个稳定的能量来源，因此任何会导致线粒体功能障碍都会引起多系统障碍。与雪旺细胞和心脏相比，神经细胞更容易受到有机磷的影响。
有机磷复合物的早期的一个重要作用靶点，就是抑制胆碱酯酶活性，破坏线粒体稳态和破坏新陈代谢，从而导致神经肌肉紊乱，引起IMS和OPP迟发性脑病。
1.2IMS机制IMS的发生可能与高脂溶性、持续的乙酰胆碱酯酶抑制、突触后乙酰胆碱受体下调或失敏，肌电图异常的肌细胞损伤和氧化应激有关&0。重复神经刺激、肌肉病变类型和频率可以估计IMS的发生概率。当血浆乙酰胆碱酯酶少于200U和30Hz的神经重复刺激呈现递减反应时，可能是预测IMS—个有用的指标。
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OPP临床诊-断主要基于病史，患者所处环境暴露情况，临床表现以及实验室检查。确定诊断主要依靠红细胞乙酰胆碱酯酶以及血浆胆碱酯酶的测定。这些酶的活性是反映有机磷接触和（或)中毒的生化指标。红细胞胆碱酯酶与靶向器官突触的酶相一致，并且其水平可反映出对靶器官的影响程度。因此，红细胞胆碱酯酶被认为是这类复合物中毒的生物标志物。红细胞胆碱酯酶的恢复依靠红细胞的产生，而脑部胆碱酯酶的重新合成较快。因为健康人的正常范围相对较宽泛，所以应该仔细分析胆碱酯酶活性，除非知道患者发病前的胆碱水平，否则估计个体胆碱酯酶的变化会很困难。胆碱酯酶受抑制与中毒严重程度不成比例。很多有机磷杀虫剂(如毒死稗、内吸磷、马拉硫磷)抑制胆碱酯酶明显强于抑制红细胞乙酰胆碱酯酶，所以，乙酰胆碱酯酶活性可能没有胆碱酯酶降低的明显。
3急性有机磷中毒（AOPP)的治疗
3.1标准的治疗方法是阿托品+肟类+苯二氮卓类+支持治疗，支持治疗包括机械通气，用碱溶液或特殊的方法使皮肤或身体去污染等。阿托品减轻M样症状和体征。肟类通过胆碱酯酶活性恢复缩短呼吸机麻痹的时间。苯二氮卓类控制AOPP导致的癫痫样发作。以前战争时的治疗加吡斯的明。一些非常规的解毒剂，包括可乐定，新鲜冰冻血浆，活性炭，硫酸镁，牛奶和其他家庭救治方法。标准的治疗方法不能对所有AOPP的病例有效，非常规的解毒剂由于科学依据不足，没有引起足够重视。
3.1.1阿托品能用来缓解AOPP所致的下列症状，M样症状：大汗，流涎，流鼻涕，流泪，恶心，呕吐，腹泻，并且能帮助控制心动过缓和循环抑制，能扩张支气管，降低呼吸道分泌物。但它不能拮抗N受体和缓解N样症状。此外，还有证据证明阿托品对于索曼及VX中毒能起到控制抽搐的作用。
有机磷化合物抑制胆碱酯酶以后，阿托品通过阻断胆碱突触处过多的乙酰胆碱起作用。所以，阿托品是治疗AOPP最早使用的药物。硫酸阿托品结合使用吡啶肟类作为传统的治疗方法用来治疗有机磷化合物及有机磷杀虫剂中毒。
阿托品标准剂量取决于有机磷化合物中毒的严重性。初始剂量通常是成人2mg(儿童0.02mg/kg体重)，之后每5~10mg加量，直至阿托品化（面部潮红，口、鼻、肺、皮肤干燥，心率80~100次/min，血压正常，曈孔散大)，并且持续到进一步的治疗。如果需要的话剂量还可以增加。中毒患者如果阿托品抵抗还需要更大剂量和更长时间的使用。根据美国国家化学品安全规划署的要求，在严重AOPP患者5周阿托品最大剂量可最呙达到30g。
3.1.2安定安定是常用的苯二氮卓类药物，经常应用于AOPP后出现的抽搐患者。阿托品与安定联合使用，治疗AOPP比单独应用阿托品或肟类更能降低病死率。安定能增加小剂量阿托品的临床效果。在胆碱能神经系统里，阿托品似乎能降低突触处乙酰胆碱的释放。苯二氮卓类药物在中枢神经系统作用的主要结果是神经元的超级化，使它们明显不易完成胆碱能诱导的去极化。最终的结果是控制抽搐。对于AOPP患者，苯二氮卓类药物可产生有益的影响，如减少焦虑和不安，控制忧虑和躁动，减少肌肉颤动，防止惊厥，抽搐。当与阿托品和吡啶肟结合使用时，可能减少中毒的复发率和病死率。每当AOPP患者出现抽搐和明显的肌肉颤动时应当给予安定。在严重中毒患者，安定甚至应该在这些并发症出现以前使用。建议在没有惊厥发作时安定剂量是5~10mg静脉注射，而出现惊厥时使用10~20mg静脉注射，可根据需要重复使用。其他苯二氮卓类药物（阿维扎封，咪达唑仑，劳拉西泮)在阻止神经毒剂致癫痫时和安定效果一样。在动物实验中，咪达唑仑比安定效果更好M。美国食品药品监督管理局（FDA)和法国军队正在考虑批准咪达唑仑作为治疗神经毒剂诱导的癫痫发作。
3.2显示很好前景的治疗方法有生物清除剂、血浆和（或)血清的碱化、作用弱的拮抗剂代替作用强的拮抗剂及广谱肟类四种。
3.2.1生物清除剂方法这是一类酶，这类酶能被有机磷竞争抑制或使AOPP减毒，给予外源的酶能减少AOPP对内源酶的抑制，或提高AOPP解毒效率，这类酶称作生物清除剂。主要有2类酯酶：A酯酶和B酯酶。A酯酶能水解有机磷，B酯酶能被AOPP竞争性抑制。A酯酶包括酸酐酶和对氧磷酶等。B酯酶包括胆碱酯酶和羧酸酯酶。运用生物技术和蛋白工程技术合成，这些酶来源于马、牛、细菌的重组体。外源性胆碱酯酶能有效地在AOPP达到靶器官前对体内AOPP进行减毒。动物实验证实：牛胎儿血清乙酰胆碱酯酶，马血清丁酰胆碱酯酶或人类丁酰胆碱酯酶对LD50s的高度AOPP有保护作用。最近，商品化的重组人丁酰胆碱酯酶能在转基因羊的乳汁中表达。
这种方法的局限性：（1)战时对AOPP的预防治疗；（2)引入外源蛋白进入机体免疫系统产生的影响关注不够；（3)大量生产时，酶的稳定性和纯化仍是问题；（4)药代动力学，毒代动力学及免疫学方面的研究资料还很少；（5)长期贮存的稳定性，体内运行稳定性和生物利用度等问题还在探索中。
有机磷化合物解毒的蛋白质药物的发展是一个前景很好的现代毒理学领域。目前，最有前途的是，使用人类丁酰胆碱酯酶、对氧磷酶和人血清白蛋白以及三酯酶和从各种细菌和真核生物中来源的氧化酶。催化抗体的免疫球蛋白特性比那些药物酶存在很多优势，包括降低免疫原性、延长抗体在血液中的半衰期以及把它作为一个与抗原相结合的复合物有效地排出体外，具有免疫球蛋白分子的特征。
产生催化抗体的方法：通过转化状态的衍生物免疫动物、对已知生物酶的活性部分准备抗体、活性免疫，在动物模型诱导自身免疫性疾病，筛选免疫球蛋白基因的噬菌体库。
3.2.2血浆和（或)血清的碱化血液碱化（pH为7.5)，易于有机磷分子破坏。许多学者认为碳酸氢钠作为标准治疗一种补充，有很好前景。碳酸氢钠的有效性是增加钠浓度和血清的碱性。用碳酸氢钠碱化血液增加有机磷分子酯酶部分水解，从而降低其毒性。
碱化引起有机磷水解还是一种假说，碳酸氢钠发挥作用或碱化确切的机制不清楚。可能的机制是：（1)水解有机磷分子。（2)结构不同有机磷分子在酸性条件下显示不同的稳定性。（3)酸碱紊乱加速有机磷分子的破坏。（4)尿液pH在7.5以上促进弱酸药物的排泄，使有机磷从体内清除增加。(5)通过钠泵通道控制心脏的毒性。动脉血pH为7.45~7.55，能逆转对心肌膜的抑制。预防由有机磷导致心脏-呼吸骤停。（6)增加肟类解毒剂生物利用度，增加其有效性。（7)增强阿托品治疗效果。(8)可能直接作用神经肌肉处。（9)碳酸氢盐引起乳酸盐释放入循环M。
这种方法是否对所有不同结构有机磷化合物都有益，尚不清楚。不同结构的有机磷分子对酸性环境有不同的稳定性，对碱性环境反应也不同。碳酸氢盐引起血液碱化是否能纠正与钠成分相关的作用还不清楚。应该连续监测血气分析，如碳酸氢盐或其他生化参数。血液碱化目前处于探索阶段，还有许多问题需要达成共识。
3.2.3弱的胆碱酯酶抑制剂代替强的胆碱酯酶抑制剂用氨基甲酸酯可逆性阻断胆碱酯酶，以阻止在随后的暴露中有机磷神经毒剂进入酶活性中心。FDA批准，在战争中，暴露神经毒剂30min前给予口服吡斯的明（PSTG)对AOPP有预防作用。多数学者认为早期给予吡斯的明治疗，继之再给予标准AOPP治疗才有效。弱的胆碱酯酶抑制剂有硫必利、甲胺呋硫、他克林及亚甲蓝等。有机磷代替神经毒剂的治疗前景有限M。
3.2.4肟治疗肟是高亲核药物，在AOPP治疗中，使被抑制的乙酰胆碱酯酶复活，目前没有广谱肟类化合物对所有AOPP有效。肟类化合物吡啶环季铵氮带正电荷，能被磷酰化胆碱酯酶阴离子吸引，其肟基与磷酰化胆碱酯酶中的磷形成复合物，使其与胆碱酯酶酯解部分分离，恢复酶活性。但是存在一些分歧：有人认为，对于不是严重的AOPP，肟类化合物没有使用的必要。事实上，肟类化合物治疗有—些限制。一种肟类化合物可能仅对某一AOPP有效，对其他种类的有机磷可能无效。不同的有机磷酶老化的时间从几分钟至几天。剂量和治疗时机的选择在对肟类化合物的疗效上起重要作用。
有证据表明，肟的解毒效力主要归因于磷酸化乙酰胆碱酯酶的能力。由于肟对酶的高亲和性和强大的亲核性，通过置换磷基团的酶来激活磷酸化乙酰胆碱酯酶。肟引起的酶的重新活化依赖于许多因素，如与酶结合的磷酸基团的结构、酶的来源、存在于酶活化位点处肟的结构和肟的浓度120-21。AOPP可能对肟类渗透进血脑屏障产生有利影响，高剂量的AOPP患者中发现脑血流增加和持久性癫痫发作。有研究表明0.5~1.0倍半数致死量的沙林在大鼠中毒24h以后，对中脑、脑干、大脑和小脑的血脑屏障通透性引起剂量依赖性增加。
各种肟类的基本结构相似，它们的区别，表现在吡啶环的数量不同（单吡啶肟和双吡啶肟)，双吡啶肟2个氮原子连接器的长度及化学结构以及吡啶环所在肟类的位置不同。
双季肟类对完全被抑制的乙酰胆碱酯酶有很高的亲和性，因此，与单季肟类相比，更高效地激活有机磷抑制的胆碱酯酶。上述的结构特点，尤其是肟类吡啶环的位置取决于乙酰胆碱酯酶激活位点的化学结构。在位置4处的肟类激活塔崩抑制的乙酰胆碱的效能比其他位置的肟类更高。而位置2处的肟类对于索曼抑制的乙酰胆碱酯酶的复能效果最好。醛肟基团的数目不是很重要，因为HI-)仅具有一个肟基，但它对索曼抑制的乙酰胆碱酯酶比带有两种醛肟基的双吡啶肟如双复磷、甲肟、双解磷效果更好咖。
近20年，合成了一些新的肟类化合物，如K系列，针对塔崩和神经毒剂有效。K-^7神经毒剂和有机磷杀虫剂可能都有效。
3.3线粒体功能障碍治疗有机磷诱导的线粒体功能障碍可以使用抗氧化剂如维生素E和C，a-生育酣所预防。提供电子和ATP可以通过增加细胞能量来恢复线粒体功能6。只是定量评价方面，不同的报道在有机磷的剂量和暴露方式可能会导致不同的结果。当然，需要更缜密的研究来阐明各种方面的保护线粒体的化合物用于AOPP的定量分析。
作者：赵敏，陈良宏，张志刚，金帅，李聪
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