（二)膦酰酶的转归

　　神经性毒剂与AchE形成的膦酰酶并非是完全不可逆的，也不是反应的终止。随着时间和条件的改变，膦酰酶可以继续发生质和量的变化。这些变化有：酶活性的自动恢复；酶老化和在重活化的剂的作用下发生重活化（图12-3)。

图12-3 膦酰酶的转归

　　1．自动恢复酶活性：酶活性的自动恢复是由弱亲核试剂水分子的阴离子OH^-与膦酰酶中膦酰基的P^δ+发生亲核反应，使酶与膦酰基间的共价键断裂，从而使膦酰基从酶分子上水解下来（图12-3a)。根据毒剂结构不同，各种神经性毒剂与酶形成的膦酰酶，其自动恢复速率有很大差别。有的恢复较快（如VX)，有的恢复较慢（如GB)，有的几乎不能恢复（如GD)。

　　2．膦酰酶老化：膦酰酶经一定时间后，烷氧基上的烷基（R')发生脱落，即脱落烷基反应（deakylation)。脱落R'后的膦酰酶就失去了重活化的能力。中毒酶从能被重活化的状态转变为不能被重活化的状态，这一过程叫酶“老化”（aging)。老化的实质是中毒酶负性部位带质子的酸（H⁺)和膦酰氧形成氨键，促使烷氧键（R'－O)断裂，于是烷基（R')脱落（图12-3b)。

　　不同中毒酶的老化速度取决于毒剂的种类。梭曼中毒酶老化速度最快，而且几乎无自动恢复现象；VX中毒酶不仅自动恢复快，老化也很慢（表12-4)，这主要与毒剂的烷氧基结构有关（烷氧基的α及β碳原子无取代基，不易老化，如VX中毒酶；被甲基取代后则易老化，如沙林中毒酶；甲基数愈多，老化愈快，如梭曼中毒酶)。

表12－4　神经性毒剂中毒酶的自动恢复和老化速度^*

　　 ^*酶原：人红细胞，25℃，pH7.1～7.3

　　老化酶一经形成，非但不能自行水解，自动恢复酶活性，而且也失去酶重活化剂对其重活化的作用。老化酶不能重活化，原因之一是烷基（R')脱落后，老化酶的P原子正电性降低，与带负电的肟基（＝NO^-)亲和力也随之降低；此外，老化酶带负电的羟基氧（)与带负电的肟基具有相互排斥作用，进一步影响肟基与P原子的结合。

　　梭曼的烷氧基较大，能遮盖酶的负性部位，造成空间障碍。在使用酶重活化剂时，硕大的烷氧基能阻碍重活化剂与酶的负性部位结合，这也是梭曼中毒酶难以重活化和重活化剂对梭曼中毒疗效较差的原因之一。

　　3．膦酰酶重活化：应用重活化的剂使膦酰基从酶的结合部脱落下来，恢复酶活性已得到实际应用。目前常用的重活化剂多为肟类化合物（oximes)，如氯磷定、双复磷、甲磺磷定、双磷定等。其分子结构中均含有肟基和季铵氮，它们能大大加速脱膦酰基反应的速度，加速酶的活性恢复（图12-3c、图12-4)。反应原理是：

图12－4　氯磷定对中毒酶重活化示意图

　　（1)首先，肟类药物（如氯磷定)分子中季铵氮借静电引力结合在酶的负性部位，从而使整个分子固定在最有利于向P^δ+原子攻击的位置图（12-4a)。

　　（2)氯磷定与毒剂残基形成中间复合物图（12-4b)。

　　（3)负性肟基（＝NO^-)对中毒酶的P^δ+原子进行亲核性攻击，形成膦酰肟并离开酶的活性表面，于是酶恢复为原来状态。（图12-4c)。

　　应当知道，同一种重活化剂对不同中毒酶的重活化作用强度不同的，不同的重活化剂对同一中毒酶重活化作用的相对强度也不一样。例如氯磷定对沙林中毒酶的重活化率高于对塔崩中毒酶的重活化率；双复磷对塔崩中毒酶的重活化效果优于氯磷定。

　　综上所述，神经性毒剂能使AchE失去水解Ach的能力。在突触部位，AchE的抑制，引起突触后Ach的蓄积和对受体的持续作用是导致胆碱能神经系统功能紊乱的重要原因。动物实验和临床中毒病人中均已证明有机磷毒剂中毒时，血液和脑组织中Ach含量均有升高，而且AchE抑制程度、Ach含量增加与中毒剂量有着平行关系。重活化剂可使酶的活性重新恢复，但在实际应用时要注意不同中毒酶的老化速度和对不同毒剂中毒采用不同的重活化剂，参见表12-5。

表12-5 几种肟类重活化剂的抗毒效果比效

　　注：－ 相反作用；0 无效；＋ 效果好；++效果很好；+++ 效果极好

　　塔崩是目前唯一确证在战争中大规模使用的神经性毒剂，其抑制酶的能力弱于沙林、梭曼和VX。塔崩中毒酶无自动重活化作用，老化速度比沙林、梭曼等中毒酶慢得多，故老化在塔崩中毒救治过程中不占重要地位。双吡啶肟类药物中仅4位肟基的化合物对其抑制的酶有一定的重活化作用，其中以TMB-4重活化作用最强，LüH-6次之，研制的三种4位肟基的H系药物均较弱；单吡啶肟类中，仅2位肟基的芐基单吡啶醛肟对塔崩中毒酶有较强的重活化作用，PAM类的重活化作用均较弱（罗春元博士论文，1993)。

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