微 信 题 库 搜 索
理论教学
内科学
风湿病学 神经病学 免疫与健康
儿科学 老年医学 更多
外科学
皮肤性病学 普通外科学 烧伤外科学
神经外科学 外科学总论 更多
其它科目
基础学科 临床专科 内科疾病
内科诊疗 外科诊疗 专科诊疗
外科疾病 专科疾病 临床专科疾病
 医学全在线 > 理论教学 > 基础学科 > 核化学武器损伤 > 正文
神经性毒剂中毒机理
来源:医学全在线 更新:2007/12/3 字体:

 

  二、对胆硷能受体的作用

  (一)通过Ach对受体的间接作用

  1.胆碱能受体:早先,心灌注实验证明Ach是一种神经介质,它在体内与受体结合产生作用。已有几种方法可以分离这种受体,并证明它们是位于细胞膜上的蛋白质。经分离测得溶解状态的胆碱能受体蛋白质分子量为42000,它由数个亚单位构成,但对这些亚单位结构类型还有不同的看法,因此受体有不同的分子量。经推算,骨骼肌的单条纤维上平均有4.7×107个受体,每个运动终板上平均有3×106~3×107个受体。根据放射性箭毒结合受体的位点数目,推算受体的全部表面积还不到终板表面积的1%。当一个生理效应产生的时,仅是其中的一小部分受体发生兴奋。实验证明,阻断50%的胆碱能受体不会影响生理功能,阻断70%时,功能才会受到明显影响。

  乙酰胆碱受体分两类,即毒蕈碱样乙酰胆碱受体(M-AchR,简称M受体)和烟碱样乙酰胆碱受体(N-AchR,简称N受体)。

  (1)毒蕈碱样乙酰胆碱受体:该受体能为Ach所兴奋,也能为毒蕈碱所激动。类似作用激动剂有毛果芸香碱、槟榔碱、氧化震颤素等。M受体主要分布在外周副交感节后纤维所支配的平滑肌和腺体包括汗腺上;在中枢则主要分布于大脑皮层锥体细胞。其典型特点是可被阿托品及其同类化合物东莨菪碱、樟柳碱及二苯羟乙酸-3-喹咛环酯所阻断。

  (2)烟碱样乙酰胆碱受体:也能被Ach所兴奋,同样也可被低浓度烟碱所激动(高浓度被阻断)。N受体主要分布在骨骼肌的神经肌肉接头、植物神经节和肾上腺髓质等突触后膜上。在中枢主要分布于脊髓闰绍氏细胞。据此可分为神经节型(N1-AchR)和神经肌肉接头型(N2-AchR)两种亚型。故其阻断剂或拮抗剂分神经节和神经肌肉接头两类:前者有美加明、五烃季铵、六烃季铵;后者有十烃季铵、d-筒箭毒、a-银环蛇毒、眼镜蛇毒等。

  在中枢神经系统,M和N两种受体均存在,甚至同一细胞上有两种受体,而以一种占优势。大脑皮层锥体细胞则以M受体为主,脊髓闰绍氏细胞则以N受体为主。丘脑的神经元则为混合型。

  2.乙酰胆碱与受体的结合方式:胆碱能受体的分子构图(topography)与AchE有相似之处,但又不完全相同。如M受体有两个活性中心(负性部位、亲酯部位)和疏水区。当Ach与受体接近时发生①Ach的季铵氮与受体分子的负性部位以静电引力和范德华引力相互结合;②受体上带部分正电荷(δ+)的基团以氢键方式与Ach的醚氧结合;③另一带正电荷基团与Ach羰基氧相互作用;④亲酯部位附近的疏水区与Ach的甲基以范德华引力相吸引(图12-5)。

图12-5 Ach通过静电、偶极和疏水性相互作用与受体结合

  除上述三个部位外,可能还有一个未定部位,它主要与M抗胆碱药物的羟基结合。还有人认为M受体的亲酯部位有两个带电荷相反的基团,一是带部分负电荷的基团,另一是带部分正电荷的基团。

  N受体的活性中心也由三个部位组成,第一是负性部位,这是最主要的,带有完整的负电荷,它与烟碱样物质或Ach的阳离子头结合;其次是带部分负电荷的亲酯部位,主要与Ach的酯基部位结合(静电吸引),第三是辅助阴离子部位,此部位不与Ach发生作用,但能与双季铵类化合物的第二个季铵阳离子头以离子键方式结合。医学全在线www.lindalemus.com

  Ach与受体结合后,引起受体分子立体构型改变,进而激起细胞内氧化磷酸化和细胞膜对Na+、K+等离子通透性改变,从而引起一系列生理效应。

  (二)毒剂对受体的直接作用

  神经性毒剂抑制酶活性,Ach在突触处积聚并作用于胆碱能受体,引起一系列神经功能紊乱,这是毒剂的间接作用,是导致中毒的主要原因。但也发现许多与此相矛盾的现象:如酶活性抑制程度与临床表现并非完全一致;事先用酶抑制剂将某些离体器官的AchE活性完全抑制,然后再次或重复应用毒剂,仍能引起毒性效应。还有,中毒动物毒性症状消失与酶活性恢复不成平行关系等。这些事实说明,毒剂除对AchE有抑制作用外,可能对受体还有直接作用。如梭曼、VX、沙林、塔崩与大鼠心肌M2受体有很高的亲和力,它们结合在M2受体Ach结合部位上能够抑制[3H]CD(一种与M2受体有很高亲和力的化合物)与M2受体的结合;二苯羟乙酸-3-喹咛环酯(QNB)作为配体,能与M受体产生物异性结合,大鼠梭曼中毒后,皮层、海马M受体与[3H]QNB结合数则明显减少,从而表明梭曼也能与M受体直接结合。此外,VX与N受体的直接结合,国内也有报道。神经性毒剂对周围神经节和神经肌肉接头也有影响,而且也是通过对受体的直接作用产生的。可是神经性毒剂对受体的直接作用所需剂量比抑制酶活性的剂量要大得多。因此,它在毒理作用中的实际意义如何,尚难断定。不过,受体在毒剂中毒发生和发展过程中在某些方面可能起重要作用。如毒剂引起的中枢神经性呼吸麻痹、血压下降、心律失常等与毒剂直接作用于呼吸中枢和相关受体有一定关系。此外,受体对中毒后重要器官功能的自动恢复也起着重要作用,这是因为受体在中毒过程中产生了脱敏效应和受体数目减少有关。

  三、对非胆碱能系统的作用

  在接近LD50剂量时,神经性毒剂能影响中枢非胆碱能系统的活动。如神经性毒剂中毒引起的中枢性惊厥和小脑环-磷酯鸟苷(cGMP)浓度的迅速升高,阿托品对之无效,而安定则可使惊厥消失以及cGMP浓度下降。γ-氨基丁酸(GABA)是一种与惊厥发生有关的重要物质,对中枢神经元普遍的抑制效应。实验表明梭曼引起的惊厥,原因是它能干扰GABA能受体对GABA的亲和力和利用率,而安定等苯并二氮杂卓类化合物则能增强受体对GABA的亲和力和利用率,故有抗惊作用。

  此外,还观察到塔崩、沙林和梭曼还作用于腺苷酸环化酶和磷酸二酯酶导致脑内环—磷酸腺苷(cAMP)和cGMP含量的改变。

上一页  [1] [2] [3] [4]  下一页

相关文章
52-2 神经源性关节病(神经病性关节病;Cha
神经衰弱(Neurasthenia)
216-1 肌肉神经源性疾病
多发性神经炎
第四节 三叉神经损害(trigeminal nerve 
   触屏版       电脑版       全站搜索       网站导航   
版权所有:医学全在线(m.med126.com)
   触屏版       电脑版       搜索   
版权所有:医学全在线(m.med126.com)
网站首页
频道导航
医学论坛
返回顶部
Baidu
map