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肝脏的生物转化作用
来源:医学全在线 更新:2007/12/3 字体:

  一、肝脏生物转化的概述

  生物转化的定义 机体将一些内源性或外源性非营养物质进行化学转变,增加其极性(或水溶性),使其易随胆汁或尿液排出,这种体内变化过程称为生物转化(biotransformation)。

  日常生活中,许多非营养性物质由体内外进入肝脏。这些非营养物质椐其来源可分为:(1)内源性物质:系体内代谢中产生的各种生物活性物质如激素、神经递质等及有毒的代谢产物如氨、胆红素等。(2)外源性物质:系由外界进入体内的各种异物,如药品、食品添加剂、色素及其它化学物质等。这些非营养物质既不能作为构成组织细胞的原料,又不能供应能量,机体只能将它们直接排出体外,或先将它们进行代谢转变,一方面增加其极性或水溶性,使其易随尿或胆汁排出,另一方面也会改变其毒性或药物的作用。

  一般情况下,非营养物质经生物转化后,其生物活性或毒性均降低甚至消失,所以曾将此种作用称为生理解毒(physiological detoxification)。但有些物质经肝脏生物转化后其毒性反而增强,许多致癌物质通过代谢转化才显示出致癌作用,如3,4-苯并芘的致癌。因而不能将肝脏的生物转化作用一概称为“解毒作用”。

  肝脏是生物转化作用的主要器官,在肝细胞微粒体、胞液、线粒体等部位均存在有关生物转化的酶类。其它组织如肾、胃肠道、肺、皮肤及胎盘等也可进行一定的生物转化,但以肝脏最为重要,其生物转化功能最强。

  二、生物转化反应类型

  肝脏内的生物转化反应主要可分为氧化(oxidation)、还原(reduction)、水解(hydrolysis)与结合(conjugation)等四种反应类型。

  (一)氧化反应

  1.微粒体氧化酶系

  微粒体氧化酶系在生物转化的氧化反应中占有重要的地位。它是需细胞色素P450的氧化酶系,能直接激活分子氧,使一个氧原子加到作用物分子上,故称加单氧酶系(monooxygenase)。由于在反应中一个氧原子掺入到底物中,而一个氧原子使NADPH氧化而生成水,即一种氧分子发挥了两种功能,故又称混合功能氧化酶(mixed function oxidase)。亦可称为羟化酶。加单氧酶系的特异性较差,可催化多种有机物质进行不同类型的氧化反应。

  (1)加单氧酶系的组成

  加单氧酶系由NADPH,NADPH细胞色素P450还原酶及细胞色素P450组成。NADPH-细胞色素P450还原酶以FAD和FMN为辅基。二者比例为1:1。细胞色素P450是以铁卟啉原IX为辅基的b族细胞色素,含有与氧和作用物结合的部位。

  (2)加单氧酶系反应过程

  加单氧酶系催化总反应式如下:

  NADPH+H++O2+RH→NADP++H2O+ROH

  反应中作用物氧化生成羟化物。细胞色素P450含单个血红素辅基,只能接受一个电子,而NADPH是2个电子供体,NADPH-P450还原酶则既是2个电子受体又是1个电子的供体。正好沟通此电子传递链。作用物经加单氧酶系氧化的步骤见图11-2。

图11-1 氧化与还原型FAD与FMN

图11-2 加单氧酶系的反应过程

  (3)加单氧酶系的生理意义及作用特点

  加单氧酶系的生理意义是参与药物和毒物的转化。经羟化作用后可加强药物或毒物的水溶性有利于排泄。如甲苯为常用化工原料,在肝脏经加氧羟化生成对-甲酸,极性增强,易于排出体外。另外,维生素D3羟化为具有生物活性的25-(OH)D3。

  加单氧酶系酶可诱导生成,如苯巴比妥类药物可诱导加单氧酶的合成,长期服用此类药物的病人,对异戊巴比妥氨基比林等多种药物的转化及耐受能力亦同时增强。

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