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癌基因与抑癌基因
来源:医学全在线 更新:2007/12/3 字体:

 

  逆转录病毒属于RNA肿瘤病毒,在DNA肿瘤病毒的基因组也存在着能使宿主细胞转化的基因,例如腺病毒的E1A、E1B基因,多瘤病毒的大T、中T基因。人乳头瘤病毒的E6、E7基因,以及DV40中的大T基因。它们为病毒复制所必需,同时又有使宿主细胞转化的作用,故沿用原名,不另以癌基因命名。

  细胞癌基因可按其表达产物的功能和定位分类如表22-1。

表22-1 细胞癌基因按其产物定位和功能分类

定位 功能 癌基因,产物
分泌蛋白 生长因子 sis PDGFβ链
跨膜蛋白 受体型氨酸激酶 erb B ,EGF受体

erb B2 ,EGF样受体

(neu)

fms ,CSF-1受体

膜结合蛋白 G-蛋白

非受体型酪氨酸激酶

ras p21ras

src pp60src

胞浆可溶性蛋白

非受体型酪氨酸激酶

丝氨酸/苏氨酸激酶

信号转导连接蛋白

ab1

raf

  crk,SH2/SH3调节蛋白

vav ,SH2调节蛋白

胞核蛋白 转录因子 myc

myb

fos

jun

erb A,T3受体

  从上表可以看出,所有细胞癌基因均在信号转导中扮演着重要角色。正因为如此,它们的异常或“变质”--表达失控或表达产物异常--对细胞的危害就很大,既然v-onc只是c-onc的一个复本,那么为什么c-onc本不致癌而v-onc又会致癌呢?实验证明,v-onc的致癌或由于表达的失控,或由于基因的突变,导致产物的量的增多或质的改变。

  已知从自然发生的人肿瘤组织提取的DNA可以转化HIH/3T3细胞,尽管只有10%的人的肿瘤DNA具有转化此种细胞的能力,但癌基因已在所有主要类型人肿瘤中检出,最先是从T24/EJ膀胱癌细胞系检查到的,属于ras家族成员,以后又用核酸探针检测出正常人的细胞基因组中有ras同源序列存在,与T24细胞中的ras不同,无转化能力,二者差别仅仅在于一个点突变(第12位氨基酸密码子的G突变为T)。

  二、细胞癌基因的激活

  细胞癌基因的激活是指原本不致癌c-onc在特定的情况下转变成致癌性的,大体上有以下几种激活方式。

  1、插入激活 例如逆转录病毒MoSV感染鼠类成纤维细胞后,病毒基因组的LTR整合到细胞癌基因c-mos邻近处,使c-mos处于LTR的强启动子和增强子作用之下而被激活,导致成纤维细胞转化为肉瘤细胞,又如禽类白细胞增生病毒ALV的E成分整合到鸡细胞基因组c-myc附近。可使c-myc激活。因此在基因治疗中使用逆转录病毒载体时必需考虑细胞癌基因的插入激活问题。

  2、突变激活 典型的是各种ras基因的激活,参看表22-2。

表22-2 正常Ras蛋白和转化Ras蛋白中氨基酸的变异

ras基因 氨基酸的位置
  12 13 59 61
H-ras-1来源的

正常人c-H-ras-1

人EJ膀胱癌症

人HS242乳癌

鼠Harvey病毒v-H-ras

Gly

GGC

Val

GTC

Arg

 CGC

Gly Ala

 

 

Thr

Gln

CAG

Leu

CTG

K-ras-2来源的

正常人c-K-ras-2

人Caalu肺癌

人SW480结肠癌

鼠Kirsten病毒v-K-ras

Gly

Lys

 TGT

Val

 GTT

Ser

Gly Ala

 

 

Thr

Gln
N-ras来源的

正常人N-ras

人神经母细胞瘤

人早幼粒细胞白血病细胞系

纤维肉瘤

人AML33

Gly Gly

 

Asp

Ala Gln

Lys

Lys

Lys

 

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