(1)蛋白激酶A
cAMP作用于cAMP依赖性蛋白激酶(cAMP-dependent Protein Kinase,简称为cAPK),亦称为蛋白激酶A(Protein Kinase A, PKA),目前后一种命名较为公认。cAMP可以作为该激酶的变构激活剂,使无活性的蛋白激酶A转变为有活性的蛋白激酶A(详见第十一章,图11-4)。活化了的蛋白激酶A可作用于多种与糖脂代谢相关的酶类、一些离子通道和某些转导因子,使它们发生磷酸化并改变其活性状态。
(2)蛋白激酶G
细胞内的另一种环核苷酸信使为环鸟苷酸-cGMP。cGMP作用于cGMP依赖性蛋白激酶-cGMPdependent Protein Kinase, cGPK),亦称为蛋白激酶G(Protein Kinase G、PKG)。与PKA一样,PKG是目前较为公认的命名。蛋白激酶G以cGMP作为变构效应剂,在脑和平滑肌中含量较丰富。1997年,人们发现,PKG的基因突变与果蝇的觅食行为有关。我们可以推测,PKG很有可能在神经系统的信号传递过程中具有重要作用。
(3)蛋白激酶C
另外一些重要的细胞内信使还包括磷脂酰肌醇的衍生物如DAG、PIP3(三磷酸磷脂酰肌醇)、磷脂酰胆碱的衍生物、鞘磷脂的衍生物以及Ca2+等等。这些小分子信使的一个重要靶分子是蛋白激酶C(Protein Kinase C、PKC)。
PKC有多种同工酶形式,均以希腊字母排列,有PKCα、PKCβI、PKCβⅡ和PKCγ等等。不同的同功酶在结构和组织分布上各有不同,其对辅助因子(包括上述细胞内小分子信使)的需求亦有差别,并且对底物有选择性。
PKC在细胞的生长分化的调控中及其它多种细胞功能上具有关键性的调节作用,是一类非常重要的信号转导分子。细胞信号转导过程中的多条途径都可以导致PKC的活化。已经有很多实验研究证明,PKC的抑制剂可以使细胞失去对生长分化刺激信号的反应,表明这些功能都依赖于PKC的调控。例如,肥大细胞的脱颗粒反应(释放出大量组织胺等血管活性物质)是机体变态反应的重要形式之一。体外实验表明,如果用PKC抑制剂预先处理细胞,细胞就不会对刺激信号再发生脱颗粒反应。如果用改变细胞膜通透性的方式使胞内的PKC漏出,细胞也会失去发生脱颗粒反应的能力,此时若再加入PKC使之回到细胞中,则又可恢复细胞的脱颗粒反应。其它很多类似的实验亦表明,细胞的很多其它功能也受到PKC的调控。
(三)单次跨膜受体及其信号转导
多种生长因子和细胞因子的受体为一类结构上为单次跨膜的糖蛋白。与七次跨膜受体(G蛋白偶联型受体)相对应,将其称为单次跨膜受体,即它们的跨膜区仅为单向一次性的,而不像七次跨膜受体那样有反复的跨膜区段。
单次跨膜受体依照其结构特点可进一步分成多个家族和亚家族,其分类见表21-4及图21-7。
图21-17 各类单次跨膜受体的代表性举例
Table21-4 Families of Receptors Activated by Dimerization or Oligomerization
Receptor Type | Family | Examples | Characteristics |
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PDGF receptor | PDGFR-α,PDGFR-βSCFR | Five immunoglobulin-like |
family | (Kit),CSF-R(Fms),Flk-2 | domains extracellularly | |
EGF receptor family | EGFR(ErbB),ErbB2(Neu),ErbB3,ErbB4 | Two cysteine-rich | |
IGF receptor family | insulin R,IGF-1R | domains extracllularly | |
HGF receptor family | HGFR(Met),MSPR(Ron) | Disulphide-bound heteroteramer of a and βchain | |
VEGF receptor family | Flt-1,Flk-1(KDR) | Seven immunolobulin-like domains extracellularly | |
Neurotrophin receptor family | Trk,TrkB,TrkC | ||
Eph receptor family | Eph ,E1k,Eck,Cck5,Sek,Erk | Two FNIII-like domains and a cysteinerichdomain extracellularly | |
|
Class 1 cytokine receptor family | ||
CH receptor subfamily | GHR,EPOR,PRLR,G-CSFR | Form homodimers | |
IL-3 receptor subfamily | IL-3R,GM-CSFR,IL-5R | Form complexes with the cβ subunit | |
IL-6 receptor subfamily | IL-6R,LIFR,CNTFR,IL-11R | Form complexs with gp 130 | |
IL-2receptor subfamily | IL-2R,IL-2Rβ,IL-4R,IL-7R | Form complexes with il-2Rγ | |
IFN-α/βR,IFN-γRα,IFN-γRβIL-10R | |||
TNF receptor family | TNFR-1,TNFR-11MLNGFR,CD40,OX-40,Fas,CD27,CD30 | Form trimers | |
TCR | Complex of α,β,γ,δ,ε,ζandηsubunits | ||
BCR | Complex of IgM and heterodimers ofα/βsubunits | ||
Serine/threonine kinase receptor family | Type Ⅱ receptor family | TGFβR-Ⅱ,ActR-Ⅱ,ActR-ⅡB | Form hetero-oligomers with type Ireceptors,i, e,TGFβ-I,ActR-1,ActR-1B,BMPR-1A,BMPR-1B,ALK-1 |
Receptor families and subfamilies discussed in the text are presented .Abbreviations used: R, receptor; R, receptor; PDGF,platelet-derived growth factor; SCF, stem cell factor; CSF, colony-stimulationg factor; EGF,epidermal growth factor; FGF, fibroblast growth factor; IGF, insulin-like growth factor;HGF, hepatocyte growth factor;MSP,macrophage-stimulating protein;VEGF,vascular endothelial growth factor;FN,fibronectin;GH,growth hormone;EPO,erythropoietin;PRL,prolactin;IL,interleukin;LIF,leukemia inhibitory factor;CNTR,ciliary neurotrophic factore;IFN,interferon;TNF,tumor necrosis factor;Lngfr,low affinity nerve growth factor rcecptor;TCR,T ,cell rcecptor;BCR,B cell rcecptor;receptor;TGFR,transfoming growth factor βAct,activin;BMP,bone morphogenic protein,Alternative desingations are given within parentheses.
单次跨膜受体所介导的信号传递与转换过程与G蛋白偶联型受体介导的信号转导有着很大差别。我们已经知道,G蛋白偶联型受体所介导的主要是经由G蛋白的激活,然后作用于相应的效应分子,接下来最主要的是导致细胞内信使含量及分布的迅速改变从而调节靶分子的活性并改变细胞的功能状态。单次跨膜受体介导的信号转导过程则主要是蛋白分子的相互作用,并且有蛋白酪氨酸激酶的广泛参与。对这些信号转导途径的了解在九十年代中取得了许多重要的进展。为跟踪和理解这些信号转导过程,我们首先需要知道参与这一过程的重要信号转导分子和其中的一些特殊结构。