（4)促进巨噬细胞提呈抗原和杀伤肿瘤细胞的功能，可能与调节MHCⅡ类抗原和FcR表达有关。IL-4与GM-CSF、IL-3和LPS有协同作用。IL-4可诱导外周血单核细胞分泌G-CSF和M-CSF，增强中性粒细胞介导的吞噬、杀伤活性和ADCC作用。IL-4是小鼠巨噬细胞趋化因子，并促进IL-1ra产生，但抑制单核细胞IL-1、TNF和IL-6的产生。
（5)协同CSF刺激造血细胞的增殖，与G-CSF协同增强粒细胞集落形成，协同红细胞生成素（EPO)增强BFU-E的形成。
IL-4作为肿瘤免疫调节剂已进入Ⅱ期临床试验。此外，还开始进行治疗免疫缺陷症的临床试验。由于体内、体外均证实IL-4可以抑制IL-1、IL-6和TNF分泌，并促进IL-1ra 产生，因此应用IL-4可能为治疗败血症休克提供一种新的方法。
(五)IL-5
1980年Takatsu等发现在T细胞条件培养液中，含有一种因子能替代T细胞在体外协同胸腺依赖抗原的抗体应答，称为T细胞替代因子（t cell replacing factor,TRF)。由于这种因子对B细胞和啫酸性粒细胞增殖、分化有重要调节作用，又名B细胞生长因了了-Ⅱ（b cell growth factor-Ⅱ,BCGF-Ⅱ),IgA增强因子（IgA-enhancing factor,IgA-EF)，嗜酸性粒细胞集落刺激因子（eosinophil colony-stimulating factor,Eo-CSF)和嗜酸性粒细胞分化因子（eosinophil differentiation factor,EDF)。1986年统一命名为白细胞介素-5（interleukin 5,IL-5)。
1.IL-5的产生 在人类IL-5主要由活化T细胞产生，在小鼠则由Th2亚群细胞产生。
2.IL-5的分子结构和基因 1986年Kinashi获得IL-5cDNA克隆。小鼠IL-5由133氨基酸残基组成，含21氨基酸的信号肽，成熟IL-5分子含有112氨基酸残基，裸肽分子量12～15kDa，有3个糖基化位点，糖基化后分子量为18kDa，糖基化对于IL-5活性表达以及与相应受体的结合起重要作用。小鼠IL-5通常以二硫键连接的二聚体形式存在，分子量为45kDa。人的IL-5由134氨基酸残基组成，含22氨基酸残基信号肽，2个糖基化点，人和小鼠IL-5基因分别定位于第5号和第11号染色体，与IL-3、IL-4、GM-CSF等造血因子的基因密切连锁。人和鼠IL-5在氨基酸水平上有70%的同源性，生物学作用有交叉反应。
3.IL-5受体 小鼠IL-5由α和β两条链组成。α链，p60，含415个氨基酸，糖蛋白，先导序列17个氨基酸，胞膜外区322氨基酸残基，空膜区22个，胞浆区仅54个氨基酸残基。α链单独结合IL-5为低亲和力，参与信号的转导；β链，p130，单独不结合IL-5，与α链共同组成高亲和力受体。小鼠IL-5Rβ与IL-3R的β链（AIC2B基因产物)相同，人IL-5Rβ链是与IL-3Rβ链、GM-CSFRβ是共同的。由于mRNA剪接的不同，已发现有二种可溶性小鼠IL-5Rα链，其中一种可抑制IL-5与膜结合IL-5R的结合。人和鼠IL-5Rα链有79%的同源性。
4.IL-5的生物学活性 与其它IL相比，IL-5生物学活性作用谱相对较窄。
（1)小鼠IL-5促进抗原刺激的B细胞分化为抗体合成细胞，主要作用于进入细胞增殖后期的B细胞，并增加活化B细胞IL-2R的表达，IL-5的这种刺激作用与人IL-6功能相似，人IL-5只作用于B细胞刺激后很窄的时相内。
（2)促进IgA合成，其机理可能是：①作为IgA特异性启动因子，使mIgM 阳性B细胞分化为mIgA阳性B细胞；②作用于IgA型B细胞，促进其增殖和分化，成为分泌IgA的浆细胞。IL-4有协同IL-5促进IgA合成的作用。IL-5对IgM的分泌也有促进作用。医学全在线www.med126.com
（3)协同ConA或IL-2诱导胸腺中杀伤性T细胞前体（CTPp)分化为CTL。
（4)趋化人嗜酸性粒细胞，延长成熟嗜酸性粒细胞的存活时间，刺激人和小鼠嗜酸性粒细胞的功能，诱导嗜酸性粒细胞的分化。
（六)IL-6
1980年发现成纤维细胞经Poly I-C刺激后能产生一种抑制病毒复制的细胞因子，称为β2干扰素（IFN-β2)。以后的研究结果未能证实这种因子的直接抗病毒作用，但具有其它多方面的生物学功能，根据实验系统和功能的不同，不被命名为杂交瘤/浆细胞瘤生长因子（hybri-doma/plasmacytoma growth factor,HPGF),B细胞分化因子（B cell differentiation factor,BCDF),B细胞刺激因子-2（b cell stimulatory factor 2,BSF-2),26kDa,溶细胞性T细胞分化因子（cytolytic T cell differentiation factor,CDF)和肝细胞刺激因子（hepatocyte stimu-lating factor,HSF)等。1986年统一命名白细胞介素6（interleukin 6,IL-6)。
1.IL-6的产生 淋巴样和某些非淋巴样细胞均可产生IL-6。
（1)T细胞：T细胞产生IL-6依赖于巨噬细胞或PMA。抗原提呈细胞刺激相应的T细胞克隆，以及HTLV-I感染的T细胞系等均可分泌IL-6。
（2)B细胞：如SAC刺激而活化的B细胞。
（3)单核细胞：LPS刺激单核细胞产生IL-6，某些单核细胞系如P388D1也可分泌IL-6。
（4)成纤维细胞：可自发产生IL-6，其它因子或刺激物如IL-1、TNF、PDGF、IFN-β、PolyI-C、A23187、PMA等可促进IL-6的产生。
（5)肾小球系膜细胞、角朊细胞、内皮细胞等在一定培养条件下均可产生IL-6。此外，肿瘤细胞或细胞系如MG63成骨肉瘤，T24膀胱癌、A549肺癌、7860肾癌、SK-MG-4神经胶质母细胞瘤、U373星状细胞瘤、心脏粘液瘤细胞和骨髓瘤细胞等也能分泌IL-6。最近发现垂体前叶中的滤泡—星状细胞（folliculostellate)可产生IL-6，可能与败血症时LPS刺激导致GH、ACTH等激素水平升高有关。
IL-1、TNF、IFN-β、PDGF、LPS、Poly Ⅰ-C、A23187和PMA等对IL-6的产生具有正调节作用。
2.IL-6的分子结构和基因 1985年Kishimoto等从人T细胞中首先获得IL-6cDNA克隆成功，人IL-6基因与小鼠有65%同源性。人IL-6基因位于第7号染色体，长约5kb,有5个外显子和4个内含子。
图4-1 IL-6基因的功能调节区
在IL-6基因功能调节区基因中存在着儿种转录控制元件（transcriptional control element)，如糖皮质激素反应元件（glucocorticoid responsive elements,GRE)、AP-1结合位点、c-fos血清反应元件同源物（c-fos serum responsive element homology,c-fos SRE homology)，cAMP反应元件（cycli AMp responsive element,CRE)和NF-κB结合位点。IL-1、TNF等细胞因子可使IL-6启动子很快发生一过性的活化。IL-1反应的元件在IL-6启动基中-180/-123；IL-6核因子（NF-IL-6)识别一段特殊的14bp,ACATTGCACAATCT。多反应元件（multi-response element,MRE)位于c-fos SRE同源区内，这个区域对IL-1、TNF、forskolin和PMA诱导IL-6产生有关；与IL-1、TNF刺激IL-6产生有关的NF-κB位于TATA盒的上游。
人IL-6分子由212个氨基酸残基组成，包括28个氨基酸残基的信号序列，成熟IL-6为184氨基酸残基，分子量26kDa。IL-6分子由4个α螺旋和C端（175～181位氨基酸)受体结合点所组成，其中179位精氨酸残基对于与受体的结合非常重要。分子中糖基对生物学活性功能并非必需，N端23个氨基酸残基虽不直接与IL-6生物学活性有关，但对整个IL-6分子组成起稳定作用。人IL-6氨基酸序列与小鼠IL-6有42%同源性，人的IL-6对小鼠某些细胞有刺激作用。IL-6与G-CSF和IFN-β有较高同源性，对骨髓造血细胞和髓样白血病细胞的某些作用也有相似之处。
3.IL-6的受体 目前已知，IL-6R至少由称之为IL-6结合受体蛋白（IL-6binding receptor protein)和称为信号转导蛋白（signal-transducing protein)的gp130所组成，习惯上前者称之IL-6R。
（1)IL-6R（CD126)：人IL-6R由468个氨基酸组成，切除N端19个氨基酸残基后的成熟分子有449氨基酸，胞膜外区、穿膜区和胞浆区分别为339、28和82个氨基酸，分子量为80kDa，6个N糖基化位点。胞膜外由一个Ig样区（C2，约100氨基酸)、2个Ⅲ型纤维结合蛋白结构（各含100氨基酸)及1个细胞因子受体的同源区所组成，后者含4个保守的Cys和一个WSXWS结构。单独IL-6R与IL-6结合为低亲和力。IL-6R分布于淋巴样细胞和非淋巴样细胞，如活化B细胞、EBV转化B细胞、急性淋巴母细胞白血病细胞、骨髓瘤细胞、静止T细胞、肝细胞、单核细胞、急性髓样白血病（AML)细胞、嗜铬细胞瘤细胞等。
（2)gp130(CDw130)：分子量为130kDa的糖蛋白，共有14个潜在N-糖基化位点，胞膜外区、穿膜区和胞浆区分别有597、22和277个氨基酸。胞膜外区有1个IgC2区，6个Ⅲ型纤维结合蛋白的结构，其中第二个和第三个结构区之间有4个保守的Cys和WSXWS结构的区域，形成1个细胞因子受体家族结构特征的结构域。gp130不能直接与配基IL-6结合，在生理情况下，IL-6与IL-6受体结合后使IL-6R的构象发生变化并迅速与两个gp130分子结合，形成高亲和力的结合位点，并通过gp130亚单位传递信号。人和小鼠gp130在氨基酸水平上有77%的同源性。转染gp130cDNA小鼠pro-B细胞在IL-6/sIL-6R复合物刺激下可传递增殖信号。小鼠体内注射IL-6可增加gp130mRNA的表达。目前已证实，gp130除组成IL-6高亲和力受体外，也是白血病抑制因子（LIF)、抑瘤素M（OSM)、睫状神经营养因子（CNTF)和IL-11等受体所共用的亚单位。
（3)信号转导：gp130与IL-6/IL-6R复合物结合后，刺激gp130胞内部分发生酪氨酸磷酸化，目前关于参与此过程的酪氨酸蛋白激酶的作用还不清楚。酷氨酸激酶被激活后继而引起丝氨酸/苏氨酸激酶如丝裂原活化的蛋白激酶（mitogen activated protein kinase,MAPK)的激活，使NF-IL-6中丝氨酸和苏氨酸磷酸化而被激活，从而促进相应基因的活化。
（4)sIL-6R：存在于正常人尿、骨髓瘤细胞系U266培养上清，PHA活化人PBMC以及HTLV-I阳性细胞也能分泌sIL-6R，分子量为50kDa。用反转录PCR从正常人细胞和骨髓瘤细胞中均分离出编码sIL-6r mRNA,序列分析表明与膜结合受体相应区域序列一致。sIL-6也可从膜结合的sIL-6R（mIL-6)脱落而来。sIL-6R与IL-12p40亚基具有高度同源性，而IL-6与IL-12的p35亚基序列高度同源。因此可以推测类似于IL-6/sIL-6R复合物的IL-12分子可能也通过类似于pg130分子作用于细胞。与其它可溶性细胞因子受体不同，sIL-6R结合IL-6后可与细胞膜表面gp130结合，增强IL-6的刺激活性。而可溶性gp130（sgp130)可抑制sIL-6R/IL-6复合物的活性。sIL-6R水平的升高与某些自身免疫性疾病有关。
