(八)IL-8
见本节趋化因子。
(九)IL-9
1988年Uyttenhove等报道了一种来自小鼠T细胞的细胞因子,能支持某些Th细胞克隆的生长,分子量在30~40kDa,又称T细胞生长因子-Ⅲ(t cell growth factor Ⅲ,TCGF-Ⅲ)或P40。人IL-9最初是从HTLV-Ⅰ感染的T细胞系培养上清中发现的,能刺激人巨核细胞白血病细胞株Mo7e的增殖。1990年命名为IL-9。
1 .IL-9的产生 IL-9由活化T细胞(主要是CD4+T细胞)产生,PHA或抗CD3McAb、Ca2+载体可诱导T细胞分泌IL-9,PMA有协同作用。PMA和Ca2+载体刺激人PBMC可转录大量IL-9mRNA。此外,HTLV-I转化的T细胞株C5MJ2细胞、肥大细胞也可产生IL-9。目前还没有检测到静止T细胞或活化B细胞中有IL-9mRNA的表达。
2.IL-9的分子结构和基因 人和小鼠IL-9基因结构相似,在DNA水平上有67%同源性。人IL-9基因由5个外显子和4个内含子组成,基因长约4kb,与IL-3、IL-4、IL-5、M-CSF、GM-CSF、c-fms、PDGFR基因位于第5号染色体中,在小鼠位于13号染色体。IL-9基因5′非翻译区(UTR)含有TATA盒以及活化蛋白(activator protein,AP)1、2和3,NF-κB,specificity protein-1(SP-1)位点和糖皮质激素反应元件(GRE)等识别位点。小鼠IL-9分子的前体由144个氨基酸残基组成,含18个氨基酸残基的信号肽。人成熟IL-9由126个氨基酸残基组成,分子量为14.2kDa。人和小鼠IL-9在氨基酸水平的56%同源性。均含有10个保守的半胱氨酸,在生理情况下可能形成复杂的二硫键。IL-9为碱性蛋白,有多个N糖基化点。
3.IL-9受体 IL-9R结构上属于红细胞生成素受体超家族(ERS),与配体结合为高亲和力。小鼠IL-9R含468个氨基酸,人IL-9R为553个氨基酸,两者有53%同源性。在小鼠已发现有缺乏空膜区和胞浆区的可溶性IL-9受体(sIL-9R)。
4.IL-9的生物学功能 与其他的细胞因子不同,小鼠IL-9可作用于人的细胞,而人的IL-9却对小鼠细胞无刺激活性。
(1)维持T细胞生长,为一种自分泌生长因子,因此又称为T细胞生长因子-Ⅲ(TCGF-Ⅲ)。由于抗CD3McAb能诱导IL-9产生,故推测IL-9对T细胞抗原刺激后启动的免疫应答有重要调节作用。
(2)IL-9对于IL-4诱导PBL中正常B细胞IgG、IgE和IgM的产生有促进作用。
(3)小鼠IL-9协同IL-3或IL-4刺激骨髓来源肥大细胞的增殖,并诱导其产生IL-6。
(4)刺激巨核母细胞白血病细胞的生长。此外,人和鼠IL-9均可与EPO协同,支持体外骨髓细胞红细胞系的爆发形成单位(erythroid burst forming units,BFU-E)的产生。IL-9单独能支持BFU-E的短期存活。
IL-9可能与Hodgkin氏病的发生有关。原代或传代培养的Hodgkin氏瘤和Reed-Sternberg细胞表达IL-9和IL-9R。
(十)IL-10
1989年美国DNAX研究所Fiorentino等发现小鼠Th2细胞株D10.G4.1产生一种新的细胞因子,能抑制Th1细胞株细胞因子mRNA的转录,称为细胞因子合成抑制因子(cytokine synthesis inhibitory factor,CSIF),同年命名为白细胞介素10(interlenkin 10,IL-10)。
1.IL-10的产生 抗原或丝裂原刺激小鼠Th2细胞株D10.G4.1以及CDC25、CDC35、D9、MB2-1等细胞可分泌IL-10。在小鼠,活化胸腺细胞、巨噬细胞、角朊细胞、Ly1+(CD5+)和正常B细胞也可产生IL-10;在人类,某些CD4+T细胞克隆、来自AIDS病人B细胞系、EBV感染的淋巴母细胞、Burkitt氏淋巴瘤、活化单核细胞、外周血T细胞(包括CD8+细胞,CD4+CD45RA+naive T细胞、CD4+CD45RO+记忆T细胞)均可产生IL-10。
2.IL-10的分子结构和基因 小鼠和人IL-10基因都定位于第1号染色体,其基因组包括5个外显子和4个内含子,并可能有NF-κB和AP-1的结合位置。人和小鼠IL-10在DNA和氨基酸水平上分别有81%和73%的同源性。DNA序列分析表明,IL-10与EB病毒基因组中开放读框区I(BCRF-I)有70%左右的同源性。有人把BCRF-I的基因产物称为病毒IL-10(vIL-10),提示EBV可能摄取了哺乳动物IL-10的基因,以求自身的生存。如EBV感染过程中通过产生vIL-10抑制宿主细胞IFN-γ产生,保持EBV在宿主细胞内生存和繁殖。Moore等已克隆成功IL-10cDNA,并在COS7细胞中得到表达。人和小鼠IL-10均含178个氨基酸残基,内有18氨基酸信号肽系列,裸肽分子量18.7kDa,PI8.1。成熟IL-10分子为160氨基酸残基,小鼠和人IL-10分子中分别含5个和4个半胱氨酸残基,由于不同糖基化可使分子量有所差别,在35~40kDa之间,酸性条件下不稳定,在溶液中呈非共价连接的同源双体。人IL-10可作用于小鼠源性细胞,而小鼠IL-10对人的细胞则无作用。
3.IL-10的生物学功能
(1)抑制小鼠Th1细胞的增殖以及IL-2、IL-3、IFN-γ、TNF以及GM-CSF等细胞因子合成。其作用机理可能是IL-10作用于APC细胞,降低其MHCⅡ类抗原的表达,或诱导APC细胞产生另一种细胞因子,改变细胞内信号的传递途径,从而选择性抑制某些细胞因子mRNA转录。IL-10可抑制人TH0、TH-1、TH-2样T细胞克隆的增殖。
(2)促进肥大细胞和胸腺细胞增殖,IL-10也是淋巴结、脾脏细胞生长的复合因子(cofac-tor)。
(3)协同IL-2诱导ConA活化脾细胞中CTL前体细胞(CTLp)分化为成熟的CTL。
(4)提高B细胞的存活率,促进B细胞的增殖、MHCⅡ类抗原表达以及Ig的分泌,并与Th2所产生的IL-4、IL-5有协同作用。
(5)抑制NK细胞因子的产生。
IL-10的拮抗剂可能具有抗EB病毒的作用;而IL-10通过促进单核细胞表达IL-1ra而可能成为抗炎症的治疗手段,动物实验表明,IL-10可有效地避免LPS诱导小鼠休克而造成的死亡。
(十一)IL-11
IL-11最初由Paul等在灵长类动物骨髓基质细胞株Pu-34培养上清发现的。这种生长因子可刺激IL-6依赖的小鼠浆细胞瘤细胞系T1165.85.2.1的生长,即使在有中和活性抗IL-6McAb的存在,仍有这种刺激作用,以后证实这种因子与脂肪形成抑制因子(adipogenesis inhibitory factor,AGIF)是同一物质。1990年命名为白细胞介素11(interleukin 11,IL-11)。
1.IL-11的产生 主要由间充质来源的粘附细胞(mesenchymal-derived adherent cell)产生,如骨髓基质细胞、基质成纤维细胞、人胚肺成纤维细胞和滋养层细胞。IL-1刺激Pu-34细胞后IL-11明显升高。
2.IL-11的分子结构和基因 杨育中等首先发现并克隆人IL-11基因,至今小鼠IL-11基因尚未克隆成功。人IL-11基因定位于19号染色体,含有5个外显子和4个内含子。在5′UTR含有与RNA多聚酶Ⅱ结合的TATA盒;3′UTR含有多个ATTTA重复序列,可能与降低mRNA的稳定性有关;此外,还有一些序列可能与干扰素诱导元件(或因子)(interferon-inducible elements或interferon-inducible factors)如SP-1(specificity protein 1 或promotor-specific factor)和AP-1(activator protein 1)相结合。成熟的人IL-11分子含178个氨基酸残基,分子量23kDa,不含半胱氨酸残基,亦无潜在的糖基化位点。
3.IL-11受体 迄今为至特异性结合IL-11的人IL-11受体α链尚未基因克隆成功。PU34细胞每个细胞有138个IL-11结合位点,亲和力Kd为1.2×10-10M。目前已经证实,gp130是IL-11受体的信号转导亚单位,gp130是IL-11R以及IL-6R、LIFR、OSMR、CNTFR所共有的。IL-11可诱导靶细胞的酷氨酸磷酸化,gp130中和活性抗体可抑制IL-11诱导的酷氨酸磷酸化。有关gp130的基因的分子的结构参见本节IL-6受体和本章第三节。1994年Hilton等从成年小鼠肝cDNA文库中克隆成功小鼠IL-11Rα链cDNA,与IL-6Rα链有24%同源,属于造血因子受体家族。