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蛋白酪氨酸激酶PTK
来源:医学全在线 更新:2007/12/3 字体:

 

  (二)p56lck与CD4/CD8分子

  1.p56lck的分布 CD4和CD8以共受体形式(coreceptor)表达于成熟的T淋巴细胞,尽管CD4和CD8跨膜分子都属于免疫球蛋白超家族,但它们之间仅存在有限的同源性。CD4和CD8分子分别与MHCⅡ类和MHc I类分子的恒定区决定簇相互作用。CD4是分子量为55-60kDa的糖蛋白,以单体形式表达。CD8是由二致辞体组成,有两种形式:一种是由两条α链(32-34kDa)组成的同源二聚体;另一种形式是由α链和β链(25-26kDa)组成的异源二聚体。CD4和CD8分子中胞浆内部分子不具有激酶功能区,因此它们与受体酪氨酸激酶如EGF-R或PDGF-R无同源性。目前已经证实CD4和CD8均与信号转导成份p56lckPTK相连接。p56lck几乎在所有淋巴细胞中表达,包括全部成熟T细胞和胸腺细胞,提示它可能在T细胞活化和分化调节过程中起作用。有关p56lck在T细胞活化信号中正调节作用的最初发现是p56lck直接同CD4或CD8复合受体分子胞浆内功能域相连接,在体外具有酪氨酸激酶活性,在体内,T细胞受到刺激后酪氨酸磷酸化水平增加。即使在静止的鼠CD4-T细胞中也有大约50%细胞内p56lck是同CD4糖蛋白相连接。

图8-7 p56lck同CD4、CD8作用的模式图

  2.p56lck与CD4/CD8分子的连接 p56lck同CD4/CD8相互作用的区域位于分子的氨基端的底物作用区(图8-7),此区域在src相关PTKs中是独特的,含有4个半胱氨酸,这对于p56lck与CD4和CD8相互作用是必须的。底物作用区中6个带负电荷的氨基酸可使p56lck与CD4/CD8结合位点内相对应的碱性氨基酸残基相结合。在CD4和CD8α分子的胞浆内有一个含13个氨基酸的相似区域,经突变研究和肽竞争分析法证实此区域可能为p56lck结合区域。CD4和CD8α含有两个对于p56lck结合起关键作用的半胱氨酸以及与p56lck氨基末端负电荷相互作用的5个带正电荷的氨基酸。证实此区域中有6个氨基酸直接与p56lck结合有关,如果把这6个氨基酸残基从CD8α胞浆功能域转移到一个非相关蛋白水泡性口炎病毒糖蛋白(VSV-G)胞浆功能区域上,p56lck即可结合到这个杂交分子上去。

  3.p56lck参与T细胞活化 用蛋白激酶C激活剂刺激T淋巴细胞可引起p56lck从CD4分子上解离下来,随后发生CD4内化。CD8分子在这方面不同于CD4,CD8+T淋巴细胞经PKC激活剂刺激事对CD8分子内化以及CD8-p56lck的解离影响极微。现已提示,p56lck可能以生长因子PTK受体相同方式起作用,即TCR结合与MHC相连的抗原后,CD4中CD8与MHC相互作用,与CD4或CD8相连接的p56lck补充到TCR多肽胞浆内部分靠得很近的区域,然后发生PTK的活化以及TCR内底物(?)和/或其邻近分子(PLCγ1?)的磷酸化。p56lck除参与抗原诱导的淋巴细胞活化外,还可能参与T细胞的分化和成熟。在T细胞分化的所有阶段,包括CD4、CD8双阳性胸腺细胞都可检测到p56lck与CD4和CD8形成的复合物。

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