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常用抗高血压药
来源:医学全在线 更新:2007/12/3 字体:

 

  四、影响血管紧张素Ⅱ形成的抗高血压药——血管紧张素Ⅰ转化酶抑制剂

  肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)在血压调节及高血压发病中都有重要影响。

  近几年来合成了一系列血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI),如卡托普利(captopril),依那普利(enalapril),雷米普利(ramipril),赖诺普利(lysinopril)及培哚普利(perindopril)等。它们能有效地降低血压,对心功能不全缺血性心脏病等也有良效。

  现代分子生物学研究证明,在心血管、脑、肾等组织中存在着肾素、血管紧张素原的mRNA,局部有相关基因表达,故提出在组织中存在独立的RAAS(系由局部合成),该系统以旁分泌及自分泌方式对心血管及神经系统功能,甚至结构起调节作用。血管中局部产生的血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)可增加血管的收缩性能,并促进去甲肾上腺素的释放,而导致血管收缩,血压上升,实验见ATⅡ能促进培养的血管平滑肌细胞生长、增殖,增加蛋白质合成及细胞体积。

  ATⅡ促进血管平滑肌生长的作用可引发血管增生及血管壁中层增厚等。

  【药理作用及作用机制】ACEI能使血管舒张,血压下降,其作用机制如下:

  1.抑制循环中RAAS

  ACEI主要通过抑制ATⅡ的形成而起作用,对血管、肾有直接影响。并通过并感神经系统及醛固酮分泌而发生间接作用。这是改变血流动力学的主要因素,也是用药初期外周血管阻力降低的原因。

  2.抑制局部组织中RAAS

  组织RAAS对心血管系统的稳定有重要作用,组织中的血管紧张素Ⅰ转化酶(ACE)与药物的结合较持久,因此对酶的抑制时间更长,进而降低去甲肾上腺素释放,降低交感神经对心血管系统的作用,有助于降压和改善心功能。此与药物的长期降压疗效有关,药物与ACE的结合方式见图26-1,以卡托普利为例,卡托普利的三个基团可与酶的三个活性部位相结合,一是脯氨酸羧基与酶的正电荷部位(精氨酸)呈离子键结合;二是肽链的羰基与酶的供氢部位呈氢键结合;三是巯基与酶的Zn2+结合,终使酶失去活性。

  3.减少缓激肽的降解 当ACE(即激肽酶Ⅱ)受到药物抑制时,组织内缓激肽(bradykinin,BK)降解减少,局部血管BK浓度增高。BK是血管内皮L-精氨酸-NO途径的重要激活剂,它作用于内皮的β2-受体而引起EDHF(血管内皮超极化因子)及NO的释放,因而发挥强有力的扩血管效应及抑制血小板功能。此外,BK可刺激细胞膜磷脂游离出花生四烯酸(AA),促进前列腺素的合成而增加扩血管效应,见图26-2。

图26-1 卡托普利与酶的活性部位结合图

图26-2 ACEI对RAAS及激肽释放酶-激肽-前列腺素系统的影响

  ACEI与其他降压药相比,具有以下特点:

  1.适用于各型高血压,在降压的同时,不伴有反射性心率加快,可能是取消了ATⅡ对交感神经传递的易化作用所致。

  2.长期应用,不易引起电解质紊乱和脂质代谢障碍,可降低糖尿病、肾病和其他肾实质性损害患者肾小球损伤的可能性,如卡托普利既能有效降压,又能增加机体对胰岛素的敏感性。

  3.可防止的和逆转高血压患者血管壁的增厚和心肌细胞增生肥大,可发挥直接及间接的心脏保护作用。

  4.能改善高血压患者的生活质量,降低死亡率。

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