羟基脲
H2N-CO-NHOH
【药理作用】羟基脲(hydroxycarbamide,hydroxyurea,HU)能抑制核苷酸还原酶,阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸,从而抑制DNA的合成。它能选择性地作用于S期细胞。口服吸收很快,1小时血药浓度达峰值,6小时消失。能透过红细胞膜和血脑屏障。主要由肾排泄。
【不良反应】主要为抑制骨髓。也可有胃肠道反应。可致畸胎,孕妇忌用,肾功能不良者慎用。
【临床应用】对慢性粒细胞白血病有确效,也可用于急性变者。对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用。用药后可使瘤细胞集中于G1期,故常作为同步化药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。
表49-1 其他常用抗代谢药
药名 | 作用特点 | 不良反应 |
替加氟(tegafur;呋喃氟尿嘧啶,ftorafur,FT-207) | 为5-FU的衍生物,在肝内活化为氟尿嘧啶而起作用。主要用于胃、直肠、结肠、肝、乳癌等 | 与5-FU相似,较轻 |
安西他滨(ancitabin;环胞苷,cyclocytidine,cyclo-C) | 为Ara-C脱水衍生物,在体内逐渐水解放出Ara-C而显效。抗瘤谱广。t1/2较长。用于急性白血病、恶性淋巴瘤等。 | 骨髓抑制,较轻;可有体位性低血压,腮腺痛及流涎 |
6-硫鸟嘌呤(tioguanine,6-thioguanine,6-TG) | 与6-MP相似。主要用于急性白血病。与Ara-C联合应用对缓解急性粒细胞或单核白血病疗效较好。 | 骨髓抑制和胃肠道反应,较6-MP轻。 |
溶癌呤(tisupurine,AT-1438) | 为6-MP的磺酸钠盐,易溶于水,在体内分解为6-MP而显效。作用快,不易通过血脑屏障。用于急性白血病、绒癌和恶性葡萄胎较好 | 骨髓抑制,胃肠道反应。 |
二、直接破坏DNA并阻止其复制的药物
(一)烷化剂
烷化剂(alkylating agents)又称烃化剂,是一类化学性质很活泼的化合物。它们具有活泼的烷化基团,能与细胞中DNA或蛋白质中的氨基、颈基、羟基和磷酸基等起作用,常可形成交叉联结或引起脱嘌呤作用,使DNA链断裂,在下一次复制时,又可使核碱酸对错码,造成DNA结构和功能的损害,重者可致细胞死亡(图49-5)。
图49-5 氮芥为例的烷化作用和DNA交叉联结示意图
氮芥为一双(氯乙)胺化合物(R=CH3)
(1)经释放Cl、分子间环化,形成不隐定的乙撑亚胺离子(叔胺)
(2)后,即刻打开环链而形成具有活性的碳鎓(caubonium)离子
(3)随即与DNA-鸟嘌呤(4)的N-7反应生成7-烷鸟嘌泠(5)N-7则可再转
变为季胺N。具有双功能基团的烷化剂尚可进行第二个环化(6)再产生一个碳鎓离子
(7)与另一条互补DNA链上的鸟嘌呤形成链间交叉联结(8)
氮 芥
氮芥(chlorethamine,nitrogen mustard,mechlorethamine,HN2)是最早应用的烷化剂,选择性低,局部刺激性强,必须静脉注射。作用迅速而短暂(数分钟),但对骨髓等抑制的后果却较久。目前主要利用其速效的特点,作为纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤的化学治疗,以及区域动脉内给药或半身化疗(压迫主动脉阻断下身循环),治疗头颈部等肿瘤,以提高肿瘤局部的药物浓度和减少毒性反应。可有恶心、呕吐、昡晕、视力减退、脱发、黄疸、月经失调和皮疹等不良反应。