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免疫球蛋白基因的结构和抗体多样性
来源:医学全在线 更新:2007/12/3 字体:

 

  (三)膜表面Ig重链基因

  膜表面Ig(Sm Ig)是B细胞识别抗原的受体。(Sm Ig)和分泌性Ig的H链结构相类似,所不同的是smIgH名字的羧基端多含一段穿膜的疏水性氨基酸残基和胞浆区。因此SmIgH链的转录本(transcript)要比分泌性IgH链转录本多1~2个外显子。编码H链的羧基端部分,其氨基酸残基的的数目视H链不同而有差异,如在小鼠或人SmIgμ链的这一部分长约41个氨基酸残基,而小鼠SmIgε链此区域却有72个氨基酸残基。这个区域包括三个部分:①一个酸性间隔子,与H链最后一个CH功能区相同,位于胞膜外侧;②含26个氨基酸残基的疏水区,为穿膜部分;③胞浆内部分,3~28个氨基酸残基不等。

  二、Ig轻链基因的结构和重排

  在IgH链基因重排后,L链可变区基因片段随之发生重排。在L链中,κ链基因先发生重排,如果κ基因重排无效,随即发生λ基因的重排。L链匠CDR1、CDR2和大部分CDR3由Vκ或Vλ基因片段所编码(Vκ编码95个氨基酸残基),Jκ或Jλ基因片段编码CDR3的其余部分和第四个骨架区(Jλ编码从96位到108位氨基酸)。L链无D基因片段。

  (一)κ链基因的结构和重排

  κ链基因是V基因片段(Vκ)、J基因片段(Jκ)和C基因片段(Cκ)重排后组成。小鼠Vκ基因片段约有250,Jκ有5个(其中4个功能),Cκ只有1个。人Vκ基因片段约有100个,Jκ有5个。Cκ也只有1个。Vκ与Cκ之间以随机方式发生重排。

  (二)λ链基因的结构和重排

  κ链基因也是由Vλ、Jλ和Tλ基因片段经重排后组成。小鼠Vλ基因片段有3个:Vλ1、VλX;4个Jλ和4个Cλ基因片段,分为(Jλ2Cλ2,Jλ4Cλ和Jλ3Cλ3,Jλ1Cλ1)两组。它们的基因重排比较复杂。人Vλ约有100个,至少有6个Cλ与各自的J基因片段相连,人λ链确切的重排情况还不清楚。

  三、抗体多样性的遗传学基础

  机体对外界环境中种类众多抗原刺激可产生相应的特异性抗体,推算出抗体的多样性在107以上。抗体多样性主要由基因控制。医学全.在.线www.lindalemus.com

  1.胚系(germ line)中众多的V、D、J基因片段 在胚系上,尚未重排的Ig基因片段数量相当多,这是生物在长期进化中形成的。表2-6例举了小鼠H链和L链重排的多样性以及H链和κ链相互随机配对所推算的多样性数目。

表2-6 小鼠Ig多样性(举例)

多肽链 基因片段数 V区基因重组方式 经重排的随机配对后*推算的多样性数目
V   J
H链 1000 12  4 V-D-J 4.8×104 4.8×107
κ链 250 4 V-J 1.0×103

  *多样性数目不包括VDJ连接多样性、N区插入和体细胞突变所增加的多样性数目

  2.VDJ连接的多样性在L链基因重排过程中V-J连接位点有一定的变异范围,例如VL基因片段3'端5个核苷酸CCTCC和JL基因片段5'端4个核苷酸GTGG连接时,总共9个核苷酸中只有6个核苷酸编码L链第95、96位氨基酸,因此可产生8种不同的连接方式。在H链基因重排过程中K-J以及V-D-J连接时都可有连接多样性的存在。医学全.在线提供

  3.体细胞突变(somatic mutation)体细胞在发育过程中可发生基因突变。以长期体外培养的B细胞前体为例,每个细胞每个碱基对的突变率约为1~43×10-5,这种点突变主要发生在V基因。体细胞突变扩展了原有胚系众多基因片段重排的多样性。

  4.N区的插入在IgH链基因片段重排过程中,有时可通过无模板指导的机制(nontemplet directed mechanism),在重组后D基因片段的两侧即VH-DH或DH-JH连接处额外插入称为N区的几个核苷酸。N区不是由胚系基因所编码。在N区插入前,先通过外切酶切除VH-DH或DH-JH连接处几个碱基对,然后通过末端脱氧核苷酸转移酶(terminal deoxynucleotidyl transferase,TdT)连接上N区。由于额外插入了N区,可发生移码突变(fuame shift mutation),使插入部位以及下游的密码子发生改变,从而编码不同的氨基酸,大大地增加了抗体的多样性。

  5.L链H链相互随机配对 如表2-6所示,小鼠H链和κ链随机配对后推算其多样性可达4.8×107,如果再加上H链与λ链的随机配对其多样性应更多了。

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