血友病是常见的遗传性出血性疾病，由于遗传性凝血因子Ⅷ，Ⅸ或Ⅺ缺乏所致。
血友病甲(因子Ⅷ缺乏症约占血友病80%)和血友病乙(因子Ⅸ缺乏症)这两种类型的血友病具有相同的临床症状和筛检试验的异常，都具有Ⅹ连锁遗传。要区别这两者需要进行专门的因子检查。
遗传表现
血友病是由于基因突变而引起的：可累及单个核苷酸的点突变，基因全部或部分丢失，同时突变影响了基因的调节。重型血友病甲约50%患者是由于Ⅹ染色体长臂端一区段严重倒转所致。因子Ⅷ，Ⅸ的基因位于X染色体，因而血友病几无例外地发病于男性。血友病患者的所有女儿将是必然的传递者，而所有的儿子却都是正常的。传递者的每个儿子成血友病的机会占50%，而其每个女儿成为传递者的机会也为50%(参见第286节)。偶尔，在胚胎早期两条Ⅹ染色体中的一条随机灭活将造成一携带者，其有低水平的但足以应付异常出血的因子Ⅷ或Ⅸ。
症状和体征
因子Ⅷ或因子Ⅸ水平＜1%正常值的病人一生都可突发严重的出血。第一次出血通常发生在18个月龄以前。轻度外伤就可导致组织的大量出血和关节积血，如治疗不当，可引起致残性肌肉骨骼变形。在舌的基底部出血压迫气道可危及生命，因而需要立刻有效地进行替补疗法。即使轻轻地打击头部，也需进行预防性的替补治疗以防颅内出血。
因子Ⅷ或Ⅳ水平在正常值5%的病人为轻型血友病。他们罕有自发性出血者，但手术后如不当，会发生严重出血(甚而致死)。较轻型血友病患者偶见，因子Ⅷ或Ⅸ的水平在正常值的10%～25%，这种病人在手术或拔牙后也可能大量出血。
实验室检查
通过因子Ⅷ水平测定的结果与VWF抗原水平相比，常可判断一女性是否可能是血友病甲携带者。同样方法通过因子Ⅸ水平测定也常可诊断血友病乙携带者。从淋巴细胞扩增的因子Ⅷ基因的PCRDNA分析，在一些专门中心已可进行。该试验可直接通过pedigree上已知特异性基因组的缺陷或间接地通过与因子Ⅷ基因关联的限制性片段长度多态性分析来识别血友病甲的携带者。这些技术亦已用于8～11周胚胎绒毛标本血友病甲的诊断试验(参见第247节绒毛标本)。
血友病的典型的化验结果是PTT延长，而出血时间和PT则正常。因子Ⅷ和因子Ⅸ的检测可以确定血友病的类型和严重性。由于血管性血友病(VWD)时，因子Ⅷ的水平也会降低，对新发现的血友病甲，特别是轻型，却又未询及家族史的患者，应测定VWF抗原。某些患者有VWF异常，该VWF异常地与因子Ⅷ结合，这样引起VWF很迅速地分解(VW病，2N型)。
在输血疗法后，大约15%的血友病甲病人会产生抗因子Ⅷ的抗体，这可抑制以后输入的因子Ⅷ的活性。应当检测病人的因子Ⅷ的抗凝活性(如将病人的血浆与等量的正常血浆混合并，在室温下放置1小时后立即测定PTT缩短的程度)，特别在选择性替代疗法进行以前更需如此。
治疗
血友病病人必须避免使用阿司匹林。有些病人由于肌肉骨骼并发症引起的致残性疼痛，可能需要审慎地使用其他非皮质类固醇类的抗炎制剂。这类药对血小板功能的影响比阿司匹林要小而较为短暂。定期进行牙齿护理是很重要的，这可避免拔牙和其他牙科手术。使用所有的药物都应口服或静脉注射，而肌肉注射可引起大的血肿。新诊断的血友病应接种乙肝疫苗。
正如VWD文中所述(参见第133节遗传性血小板功能疾病VWD)，应用去氨加压素可暂时使轻型血友甲病人(其基础因子Ⅷ水平为5到10%)的因子Ⅷ水平提高，应检查这种病人血浆因子Ⅷ对去氨加压素的效应。对有效应的病人，在小外伤以后以及选择性牙科手术前，使用此药可避免替补疗法的使用。对重型血友病甲和大多VWD2N型患者是无效的。
替补疗法 新鲜的冷冻血浆同时含有因子Ⅷ和Ⅸ。然而，除非进行血浆置换术，不可能给有严重血友病的病人以足够的全血浆，以使其因子Ⅷ或Ⅸ的浓度提高到能有效防止或控制出血的水平。可选用于治疗血友病甲的是病毒灭活或重组因子Ⅷ浓缩物。治疗血友病乙可用高纯度病毒灭活的浓缩物即凝血酶原复合浓缩物。
在血友病甲，为了防止拔牙后出血或阻止开始的关节出血，因子Ⅷ的水平应暂时升到约0.3u(30%)；如已证实有大关节或肌肉注射的出血，因子Ⅷ的水平要提高到0.5u(50%)；如果是危及生命的大出血或大手术前则应提高到1.0u(100%)。若发生危及生命的出血时或大手术后10天内，每隔8～12小时按初次剂量的50%重复给予一次，以在若干天内使因子Ⅷ水平最低保持在0.5u(50%)以上。
因子Ⅷ替补疗法中剂量的计算方法是：病人体重的公斤数X44X希望得到的血浆水平单位。例如想把一个体重68kg男子的因子Ⅷ水平从原来的0提高到1u/ml，所需剂量就是68X44X1，约需3000u因子Ⅷ。
在血友病乙，按上述方法计算，因子Ⅸ替代疗法给予凝血酶原复合物的剂量。一瓶浓缩凝血酶原复合物只能使血浆因子Ⅸ水平恢复到该制剂瓶上列出的因子Ⅸ单位的1/2。这可能由于输入的部分因子Ⅸ结合于血管内皮的缘故。
应当给予抗纤维蛋白溶解剂6-氨基己酸2.5～4g每日4次，口服1周，或止血环酸1.0～1.5g每日3次或每日4次，口服1周，以防止拔牙和其他原因造成口咽粘膜外伤(例如舌撕裂)后的出血。
发生因子Ⅷ抑制物的血友病患者出血的处理困难，应请有经验的医师会诊。对抗体滴度低的患者，使用大剂量因子Ⅷ以克服抑制物，暂时升高血浆因子Ⅷ浓度。若未能控制出血进一步输注因子Ⅷ常无用处，这是由于抗体滴度迅速上升的缘故。与该抑制活性有关的因子Ⅷ抗体是异质性的，在有些患者并不抑制或仅轻度抑制猪的因子Ⅷ。高度纯化的猪因子Ⅷ制剂，已供予这些患者以控制出血症状。凝血酶原复合物浓缩物(含有因子Ⅸ和不等数量的在凝血过程中可绕过因子Ⅷ起作用的一种活性)已用于治疗有高滴度抑制物患者的严重性出血，但其可诱发高凝和自相矛盾的血栓的危险。绕过因子Ⅷ抑制物在凝血酶原复合物浓缩物中的物质可能是因子Ⅸa。近有报告，反复大剂量重组因子Ⅶa(如90u/kg)可控制某些有因子Ⅷ抑制物患者的出血，而不诱发高凝状态。通过持续接触因子Ⅷ以诱导免疫耐受，在大多数患者可长期控制血友病甲抑制物。
血友病感染HIV 在80年代早期使用血浆浓缩物治疗的大多数血友病患者已感染上HIV(参见第163节)。偶见一例免疫性血小板减少继发于HIV感染，这样就增加了出血治疗的难度。
少见的遗传性凝血疾病
其他遗传性凝血性疾病概括于表131-3。大多是罕见的常染色体隐性疾病，只是在纯合子中引起疾病。因子Ⅺ缺乏在总体人群少见，然而在欧洲犹太后裔(基因频率约5%～9%)却常见。是以损伤引起的出血(创伤或手术)为特征的出血性疾病发生于纯合子和双杂合子，偶见于杂合子。另一种重要的遗传性出血性疾病是由于缺乏α2 -抗纤维蛋白溶解酶所致，其为主要的生理性纤维蛋白溶解酶抑制剂。遗传性缺乏α2 抗纤维蛋白溶解酶的纯合子在外伤或手术后会象血友病病人一样地严重出血。检测中的唯一异常结果就是血浆凝块在盐水孵育一夜后被溶解。优球蛋白溶解时间正常。α2 -抗纤维蛋白溶酶的检查结果表明其仅为正常值范围的1%到3%。用ε-氨基己酸或止血环酸预防性治疗，可纠正出血倾向。一个杂合子α2 抗纤维蛋白溶解酶水平在正常范围的30%到40%，如果纤维蛋白溶解达到异常程度，也可能发生手术大出血。
获得性凝血疾病
获得性凝血疾病的主要病因为：维生素K缺乏(参见第3节)；肝病；弥散性血管内凝血和血循环中出现了抗凝物质。
肝病相关的凝血疾病
肝病可能引起止血功能紊乱，这是由于凝血因子的合成功能受损；纤维蛋白溶解亢进；或发生血小板减少而影响止血功能。在暴发性肝炎或妊娠急性脂肪肝时凝血因子生成减少并由于血管内凝血对凝血因子的消耗增加而引起出血(这些疾病在本书其他章节讨论)。
弥散性血管内凝血(消耗性凝血病；去纤维蛋白综合征)
在血液循环中纤维蛋白的大量形成。
弥散性血管内凝血(DIC)的发生通常是由于具有组织因子活性物质进入血液，或在血液中产生。这些物质启动了凝血(图131-1)。DIC通常可发生于下列四种临床情况之一：(1)产科并发症(例如胎盘剥离，盐水治疗性引产，死胎滞留综合征，羊水栓塞的早期)，子宫内具有组织因子活性的物质进入母体血循环。(2)感染，特别是革兰阴性细菌的感染。革兰阴性细菌的内毒素可在单核细胞和内皮细胞表面产生组织因子活性。(3)恶性肿瘤，特别是分泌粘蛋白的胰腺和前列腺腺癌，以及急性早幼粒细胞白血病，这种多颗粒的白血病细胞可释放来自其颗粒的具有组织因子活性物质。(4)任何原因引起的休克，可能由于单核和内皮细胞上产生的组织因子活性所致。
发生DIC的较少见的原因包括严重的头部外伤(破坏血脑屏障，使血液与具有强力组织因子活性的脑组织接触)；前列腺手术并发症(使具有组织因子活性的前列腺物质进入血循环)；毒蛇咬伤(蛇毒中可激活因子Ⅹ，或凝血酶原，或直接使纤维蛋白原转变为纤维蛋白的酶进入血液循环)。
症状和体征
亚急性DIC可伴随血液凝固性过高而发生的血栓栓塞性并发症，包括静脉血栓形成，心脏主动脉瓣上的血栓性赘生物，以及由这些赘生物而形成的动脉栓子。异常出血并不多见。医学全在线www.med126.com
在急性DIC，急性血小板和大量的弥散性血管内凝血引起血浆凝血因子的减少可导致严重的出血倾向，这种出血倾向由于继发性纤维蛋白溶解即形成大量纤维蛋白降解产物并干扰血小板的功能以及正常纤维蛋白的聚合作用而更趋恶化。若继发性纤维蛋白溶解严重得足以耗尽血浆α-抗纤维蛋白溶解酶，纤维蛋白溶解过程就会失控，进而加重出血倾向。当重型DIC是留下创面的分娩或手术(如前列腺摘除术)的并发症时，可引起大出血。对皮肤的侵入性操作(例如为血气分析而进行的动脉穿刺)会造成穿刺部位持续出血，注射部位形成瘀斑。胃粘膜糜烂部位可发生严重的出血。
急性DIC可使纤维蛋白沉积在众多小血管里。如果继发性纤溶不能迅速将其溶解，就会发生出血性组织坏死。最易受损的器官就是肾脏，纤维蛋白在肾小球毛细血管床上的沉积可导致急性肾衰。如坏死局限于肾小管(急性肾小管性坏死)，则肾衰是可逆的。如肾小球也受到破坏(肾皮质坏死)，肾衰就是不可逆的。纤维蛋白的沉积也可造成红细胞的机械性损伤而出现溶血现象(参见第133节血栓性血小板减少性紫癜中溶血性尿毒综合征)。纤维蛋白沉积偶可发生在手指或足趾的小血管，这造成手指或足坏疽和脱落。
实验室检查
DIC的实验室检查结果因其严重程度变化而异。亚急性DIC检查结果为血小板减少，PT正常或轻度延长，PTT缩短，纤维蛋白原水平正常或中度降低，纤维蛋白降解产物水平增高[由于病变的刺激增强纤维蛋白原合成，属正常范围低水平的纤维蛋白原(例如175ml/dl)对于病人来说并非正常，因而提出了由于肝脏疾病减少纤维蛋白原的生成或由于DIC而增加纤维蛋白原消耗的可能性]。
急性重型DIC造成化验结果明显异常，包括血小板减少；在试管内血液凝血块极小(有时甚至无可见的血块)；PT及PTT显著延长[血浆所含纤维蛋白原不足，在凝血仪上记录不到终点，试验结果常以大于某数值，仪器自动转换到下一个标本前的间期(例如＞200秒)报告]；血浆纤维蛋白原显著降低；血浆鱼精蛋白副凝固试验(检查纤维蛋白单体)结果为阳性；血浆D-二聚体和血清的纤维蛋白降解产物水平很高。特殊凝血因子检查可见多种凝血因子的水平低下，因子Ⅴ和Ⅷ尤甚(由于在DIC期间被激活的蛋白质C使该两因子丧失了活性)。
大面积肝坏死，在实验室检查时可出现酷似急性DIC的异常结果。在DIC时因子Ⅷ的水平降低，然而在肝坏死时因子Ⅷ水平则会升高，因为因子Ⅷ是急性期的蛋白，而且不仅由肝细胞生成，亦可由脾与肾脏细胞产生。
治疗
治疗DIC的指导原则是及时确定基础病因并予以纠正(例如立刻用广谱抗生素治疗所疑诊的革兰阴性菌的脓毒血症，在胎盘剥离时应排空子宫)。这些治疗措施一旦完成，DIC就会消失。如病人出血严重，就宜采用替补疗法：血小板减少症用血小板浓缩物治疗(也作为血小板因子Ⅴ的来源)；使用冷沉淀物替补纤维蛋白原和因子Ⅷ；使用新鲜冷冻血浆提高因子Ⅴ及其他凝血因子水平，同时也可作为抗凝血酶Ⅲ(可因DIC而减少)的来源。
若能迅速控制DIC的基础疾病，通常肝素并无使用指征。然而当临床表现提示发生血栓并发症时(例如当血压和血容量正常却出现进行性少尿时，表明纤维蛋白可能进行性地沉积在肾小球毛细血管床上；当手指和脚趾紫绀和发冷现象加重，表明手指和脚趾可能坏疽开始发生)，使用肝素可能是确当的。在继发于恶性肿瘤的DIC，不可能迅速控制基本病程，因此用抗凝剂来防止DIC是有指征的，特别是在那些通过治疗能诱导缓解的癌肿患者更应如此。在转移性前列腺癌患者，如同时存在DIC和严重的继发性纤维蛋白溶解，可合并使用肝素和ε-氨基已酸来控制出血(例如首剂用肝素500IU，氨基己酸1g/h持续经静脉给药，其效应可根据出血情况，血小板计数和纤维蛋白原测定进行临床监察)。继发于头部损伤的DIC或疑有任何其他原因引起的中枢神经系统出血时不应使用肝素。
在抗凝血酶Ⅲ浓度＜60%并严重出血的患者，使用抗凝血酶Ⅲ浓缩物是有效的。被激活的蛋白质C浓缩物对一些脑膜炎球菌血症合并DIC患者临床有效。水蛭素，一种组织因子途径抑制物和丝氨酸蛋白酶抑制物正在研究中。
血循环的抗凝物质引起的凝血疾病
血循环抗凝物质是抑制血液凝固的内源性物质。它们通常是抗体，可中和凝血因子活性(例如抗因子Ⅷ或因子Ⅴ的抗体)或中和促凝血磷脂的活性。
偶见有些抗体并不中和凝血因子活性，而是通过结合凝血酶原引起出血。尽管凝血酶原-抗凝血酶原复合物在试管内仍保持其凝血活性，然而在体内却很快地从血液中被清除，因而发生急性低凝血酶原血症。同样的机制可引起因子Ⅹ，Ⅶ或VWF水平降低。罕见的情况是循环中的抗凝物质不是抗体，而是具有肝素样抗凝活性的氨基葡聚糖，因为它能增加抗凝血酶Ⅲ的活性。这些肝素样抗凝物质主要见于多发性骨髓瘤或其他血液系恶性疾病的患者。
抗因子Ⅷ的抗凝物质
含抗因子Ⅷ抗体的血浆，在凝血试验中会出现与血友病甲的血浆同样异常的结果，除加入正常血浆或其他含因子Ⅷ的物质外将不会纠正止血功能的异常。
大约有20%～25%的重症血友病甲病人产生因子Ⅷ的抗体，这是替补疗法的并发症，由于输入的因子Ⅷ被作为外来的免疫原而产生的。非血友病病人也会产生因子Ⅷ抗体：偶见于产后的妇女，作为全身性自身免疫性疾病以及对药物的过敏反应的一种表现，或作为一种孤立的现象出现，而没有其他基础疾病存在的证据。含存在有抗因子Ⅷ抗凝物质的病人可发生致命性出血的危险。
对某些非血友病病人使用环磷酰胺和皮质类固醇进行治疗可抑制抗体的产生。因而对所有非血友病患者都可采用免疫抑制疗法，但对产后妇女却可能是例外，因为她们的抗体可自行消失。由于免疫抑制疗法对血友病病人抗体的产生似无影响，因而不主张使用。有关治疗的其他内容前文已述(见血友病部分)。
循环抗凝物质
循环抗凝物质是一种常见的抗凝物质，最初的报道见于系统性红斑性狼疮，因而称为狼疮性抗凝物质。其后又在多种疾病的患者中发现，但常为散发现象。
在体外凝血试验中虽然这种抗凝物会影响促凝血磷脂的功能，但在仅有狼疮抗凝物质的病人不会大量出血。这种抗凝物质在体内显然并不影响细胞表面的前凝血磷脂的功能。然而，伴有狼疮抗凝物质的病人相反地会有动脉或静脉血栓的高度危险性，但原因尚不明了。在妊娠头三个月内反复发生的流产，可能与胎盘血管发生血栓有关。如伴有狼疮抗凝物质的病人发生过血栓，就应告之作长期预防性抗凝疗法。
少数有狼疮抗凝物质的病人可产生第二种抗体---非中和凝血酶原的抗体，却会引起低凝血酶原血症。这种病人可有异常的出血。当筛选检查中发现PT和PTT都延长并经特殊检测确认时，就可疑及低凝血酶原血症。使用皮质类固醇治疗是有指征的，常可使PT迅速恢复正常，同时出血停止。
当抗体与阴离子磷脂(包括用于PTT和按照PTT方法进行的特异性凝血因子检查的磷脂)起反应时，在体外出现抗凝现象。这些抗体不与纯磷脂反应，而与磷脂复合蛋白上的抗原决定簇起反应。
抗心磷脂抗体可结合β2 糖蛋白Ⅰ。狼疮抗凝物质可结合凝血酶原。有证据提示这些抗体亦可结合蛋白质C，S以及其他抗原。
通过用病人血浆与正常血浆1:1混合不能纠正PTT延长的方法，常可测出狼疮抗凝物质。PT正常或稍有延长。用PTT方法检查，经常呈现非特异性抑制凝血因子Ⅷ，Ⅸ，Ⅺ和Ⅻ的结果。多种较敏感的试验使用一种稀释磷脂系统，包括稀释Russell蛇毒时间，白陶土凝血时间，稀释磷脂PTT和稀释组织凝血活酶抑制时间。通过磷脂(特别是六角形磷脂)纠正延长的凝血时间检查，提高了狼疮抗凝物质试验的特异性。
应用酶联免疫吸附试验可测定抗心磷脂抗体。
