慢性淋巴细胞性白血病(慢性淋巴性白血病)
形似成熟的淋巴细胞的克隆性扩增。累及淋巴结和其他淋巴样组织，同时伴有进行性的骨髓浸润并见于外周。
75%的患者诊断时的年龄已超过60岁。发病率男性为女性的2倍，其病因不明，但有些是有家族史的。本病在日本和中国罕见，侨居美国的日本人中似乎也未见增加，这提示与遗传因素有关。
病理学
淋巴细胞的积聚大概是在骨髓中开始并扩散到淋巴结和其他淋巴组织。脾可肿大，骨髓发生进行性淋巴细胞浸润。在晚期造血功能异常导致贫血，粒细胞缺乏和血小板减少以及免疫球蛋白的生成减少。多数病人发生低γ球蛋白血症和抗体反应受损。有时看来这些变化似乎与T抑制细胞活性的增强有关。另外的免疫调节异常是易患，表现为免疫性溶血性贫血(库姆斯试验阳性)或血小板减少。自身免疫性疾病患第二，第三种恶性瘤的风险中度增加。
慢性淋巴细胞白血病最常见的亚型是B细胞型，几乎占全部病例。2%～3%为T细胞型，该组甚至还有一种亚型(如大颗粒淋巴细胞伴血细胞减少)。此外其他慢性白血病已划归慢性淋巴细胞白血病的有前淋巴细胞白血病，皮肤T细胞淋巴瘤(即Sézary综合征)白血病期，毛细胞白血病和淋巴瘤白血病(即恶性淋巴瘤晚期所见到的白血病改变)。这些从典型的慢性淋巴细胞性白血病而来的亚型的变化是不可逆的。
症状和体征
起病常隐匿，最初可能是从血液化验或无症状的淋巴结肿大检查而发现的。有症状的患者主诉常是非特异性的，如疲劳，厌食，体重减轻，劳累时呼吸困难和腹胀(脾肿大或可扪及结节)。在诊断时的症状包括全身淋巴结肿大，以及轻度到中度的肝脾肿大。随着疾病的进展，由于贫血可出现苍白。皮肤浸润可能是T细胞性患者的一个特点。由于晚期阶段低丙球蛋白血症和粒细胞减少而易发生细菌性，病毒性和真菌性感染。
实验室检查和诊断
本病的特点是持续性的，淋巴细胞绝对值增多(＞5000/μl)和骨髓淋巴细胞增多(＞30%)。由于骨髓浸润(占10%病例)，脾肿大或免疫性溶血性贫血和血小板减少症，诊断时少数病例可能有中度贫血和血小板减少。低于15%病例有低γ球蛋白血症并且偶尔出现一种可能在白血病细胞表面(2%～4%病例)发现一样的单克隆血清免疫球蛋白峰。
对无症状患者可根据血液细胞计数的异常，作出慢性淋巴细胞性白血病的诊断。全身淋巴结肿大而又隐匿地出现上述非特异性症状患者应当考虑到本病，然后通过全血细胞计数并抽取骨髓检查予以确诊。与病毒感染有关的反应性淋巴细胞增多症，可根据临床症状及血片上出现不典型的淋巴细胞而加以鉴别。B细胞慢性淋巴细胞白血病的细胞上表达B细胞的标志CD5和CD23，通过免疫表型方法可简便地作出鉴别诊断。淋巴细胞性淋巴瘤的白血病阶段，其循环中的细胞带有明显切口的核，而且细胞比慢性淋巴细胞性白血病的要大。Sézary综合征和毛细胞白血病的细胞也是很独特的，前者呈脑形核，后者则有胞浆突起。
临床分期有助于确定治疗和判断预后。两种常用的分期方法：Rai法，主要根据血液学变化，和Binet法，根据疾病进展来进行划分(表138-5)。
预后和治疗
B细胞性慢性淋巴细胞性白血病或伴并发症的中位存活期约为10年。诊断0期到Ⅱ期的可不经治疗存活5～20年。诊断为Ⅲ期或Ⅳ期的很可能在诊断后的3～4年内死亡。发展到骨髓衰竭的患者存活期一般都短。慢性淋巴细胞性白血病患者也很可能产生第二种恶性肿瘤。
虽然疾病是进行性的，某些患者却可多年无症状，此类患者在病情活动性进展或出现症状之前不需治疗。支持疗法包括：贫血者输红细胞浓缩液；因血小板减少而出血者，输血小板；并采用抗细菌，真菌或病毒感染措施。感染发生常与中性白细胞减少和无丙球蛋白血症有关，因此抗生素疗法必须是能杀菌的。带状疱疹常见于皮肤，使用阿昔洛韦和有关抗病毒药物治疗有效并安全。在6个月内发生2次或2次以上严重感染的低丙球蛋白血症，难治性感染患者或为预防性治疗应考虑使用丙球蛋白。
特异疗法包括化疗，皮质类固醇和放射疗法，治疗并不能延长存活期。过度的治疗比治疗不足更具危险性。
化疗 烷化剂，特别是单用瘤可宁或合并皮质类固醇长期用于B慢性淋巴细胞白血病治疗。然而氟达拉滨(fludarabine)较为有效，缓解期长于其他药物，但在延长生存期上尚无定论。干扰素α，脱氧肋间型霉素和2-氯脱氧腺苷对毛细胞白血病非常有效。前淋白血病和淋巴瘤白血病需要多种药物联合化疗，常部分有疗。
皮质类固醇疗法 免疫性溶血性贫血和血小板减少症是皮质类固醇疗法的适应证。对于晚期慢性淋巴细胞白血病，使用强的松每日1mg/kg偶尔可显著而迅速地改善症状。但疗效常短暂。由于强的松可引起代谢方面的并发症，增加感染的机会及严重性，长期使用时应予慎重。强的松合并氟达拉滨增加卡氏肺囊虫和利斯特菌感染的危险性。
放射疗法 对淋巴结病和肝脾肿大者局部照射可使症状暂时减轻。小剂量的全身照射偶尔奏效。
慢性髓(粒)细胞性白血病(慢性髓性白血病)
多能干细胞恶性变所致的克隆性骨髓增生，临床特点为显著的粒细胞过度生成。
可发生于两性和任何年龄；然而＜10岁者少见，患者年龄中位数约为45岁。
病理学
慢性粒细胞白血病的特点是粒细胞过度生成，主要部位是在骨髓，但也在髓外部位(例如脾和肝)。虽然粒细胞的生成占优势，但恶性克隆也包括红细胞，巨核细胞，单核细胞，甚至某些T淋巴细胞和B淋巴细胞。正常的干细胞系依然保持，在化疗抑制了慢性粒细胞性白血病克隆后仍可能出现。骨髓细胞高度增生，但20%～30%的病人常在几年后出现骨髓纤维化。多数病人白血病克隆进展至加速期，最终发生原始细胞危象(急变期)。此时原始粒细胞肿瘤可发生在髓外其他部位(如骨，中枢神经系统，淋巴结和皮肤)。医.学 全在.线,提供www.med126.com
症状和体征
早期患者常无症状可能在全血细胞计数时偶然作出诊断。而其他患者起病隐匿，出现一些非特异性症状(如疲劳，衰弱，厌食，体重减轻，发热，盗汗或腹部胀满感)去就医而确诊。在诊断时，苍白，出血和碰伤后易出现瘀斑，淋巴结肿大等体征并不常见。脾脏肿大占60%～70%，常为中等度或偶尔达极度。随着疾病的进展，脾脏肿大增加，并可出现苍白和出血。而发热，显著的淋巴结肿大以及皮肤受累则表明预后不良。
实验室检查
有症状的患者在诊断时白细胞总数常约为200000/μl，但也可达1000000/μl。无症状的病人白细胞计数亦增多，一般＜50000/μl。血小板计数正常或中度增加，血红蛋白浓度往往＞10g/dl。血涂片上虽然白细胞总数＜50000/μl，未成熟的粒细胞可能并不多见，然而可见到粒细胞系统各分化阶段的细胞。嗜酸细胞和嗜碱细胞的绝对数增多，但淋巴细胞和单核细胞的绝对数却可正常。可见少量有核红细胞。血细胞形态正常。无论是骨髓抽取液还是在活检标本中骨髓细胞都高度增生。甚至在诊断时，有些患者已有了些纤维变性。白细胞碱性磷酸酶值极低。
95%的病人染色体分析可显示Ph染色体。虽然第22号染色体常被称Ph染色体，但实际呈现的是t(9；22)，第9号染色体含癌基因c-abl的一小片段易位到第22号染色体，与另一基因bcr融合，成为一个融合基因(ABL-BCR)，这种易位是交互的，第22号染色体一小段移位到第9号染色体上。在慢性粒细胞性白血病的发病机制和表达上ABL-BCR是重要的。在某些患者Ph染色体阴性，但分子学检查(Southern blot)显示基因重排。
在疾病加速期发生贫血和血小板减少。嗜碱粒细胞可能增加，粒细胞成熟有缺陷，未成熟细胞比例以及中性粒细胞碱性磷酸酶的积分可能增加。在骨髓中可能发生骨髓纤维化，并可见到铁粒幼红细胞。恶性克隆的演化可能伴发新的异常核型。
进一步的演化可能导致原始细胞危象(急性变)，原始髓细胞型(占60%)，但也可出现原始淋巴细胞型(占30%)和原始巨核细胞型(占10%)。这些急性变病例中有80%会发生另外的染色体异常。
诊断
慢性粒细胞性白血病较易诊断，由于伴有脾肿大，未成熟粒细胞增多，嗜碱和嗜酸粒细胞绝对数增多，白细胞碱性磷酸酶水平低，并且存在Ph染色体等。在鉴别诊断方面，骨髓纤维化的白细胞增多的病人常出现有核红细胞，贫血，泪滴状红细胞和血小板减少。由癌或感染引起的髓系类白血病反应，并不伴嗜酸细胞和嗜碱细胞绝对数增多，而且白细胞碱性磷酸酶积分往往增高。
预后
Ph阴性的慢性粒细胞性白血病和慢性粒单细胞性白血病的预后较Ph阳性的慢性粒细胞性白血病要差。其临床过程酷似骨髓增生异常综合征。除骨髓移植成功的病例外，其他治疗均不能使本病痊愈。运用INF-α可使中位生存期从3～4年延长至5～8年。5%～10%的病人在诊断后2年内死亡；而后每年有10%～15%的死亡，90%在急变期或加速期后死亡。急变后的中位存活期约为2月，如能达到缓解则可延长到8～12个月。
治疗
治疗的目标是缓解而非治愈。一般而言，症状和体征与白细胞总数直接相关。因而可使白细胞总数维持在25000/μl以下，有助于预防症状出现。
羟基脲和其他骨髓抑制药物可使患者长期保持无症状，白细胞总数在10000/μl以下，但不能达到真正的缓解。由于Ph阳性克隆持久存在于骨髓，使HLA相配的同胞骨髓在疾病早期进行移植，可能出现长期无病期，或许还会使Ph阳性克隆永远消失。但在疾病加速或原始细胞危象期移植骨髓，成功者很少。(参见第149节)。在Ph阳性患者使用干扰素-α可引起血液学缓解，在20%～25%患者骨髓中Ph阳性细胞消失并获长期生存。INF-α为大多数患者选用药物，每日300万～500万u/m2皮下注射，合并使用阿糖胞苷是有效的。
若IFN不能使用，则可选用细胞毒药物羟基脲。该药作用时间短，无毒性蓄积作用，可连续给药。常在停药后短期内就会出现白细胞增高。始用剂量为1～2g/d，分次口服。服药期要每1～2周检查血细胞计数，并据此结果调整剂量。
白消安不再推荐使用。其他的骨髓抑制剂亦已用于治疗慢性期的慢性粒细胞白血病，包括巯基嘌呤，硫鸟嘌呤，苯丙氨酸氮芥以及环磷酰胺。由于没有任何研究表明这些制剂的优越性，因而不主张先于羟基脲使用。
脾脏放疗虽然极少应用，但该疗法对难治性病例或伴巨脾晚期病人有益。总量为6～10Gy，每日剂量为0.25～2Gy。开始时剂量宜小并要仔细检查白细胞数。疗效常不满意。
脾切除可缓解腹部不适，并改善血小板减少症以及缓和对输血的需要。当化疗或放疗不能控制脾肿大时，始有手术指征。但并无证据表明脾切除在本病的慢性期有显著的疗效。
急变期治疗慢性髓细胞性白血病急淋变约有50%患者可获缓解。要根据急变细胞类型选用化疗方案，但缓解期和存活期趋于短暂。约20%～25%的慢性髓细胞性白血病急粒变或急单变患者可获缓解，但存活时间短暂。
