2012年度医学高级副主任医师职称晋升普通内科学考试题库(二)
【植活证据和成分输血】
从BMT日起，中性粒细胞多在4周内回升至>0.5×109/L，而血小板回升至≥50×109/L的时间多长于4周。应用G-CSF 5μg/（kg•d)，可缩短中性粒细胞>0.5×109/L的时间5～8天。PBSCT造血重建快，中性粒细胞和血小板恢复的时间分别为移植后8～10天和10～12天。CBT造血恢复慢，一项562例无血缘CBT的结果显示：81％的患者于移植后42天中性粒细胞恢复，医学.全在线www.lindalemus.com而85％的患者血小板恢复延迟至180天，并有10％的CBT未能植活。医.学全在线提供www.lindalemus.comHLA相合的BMT或PBSCT，植活率高达97％～99％。GVHD的出现也是临床植活证据；可根据供、受者间性别、红细胞血型和HLA的不同，分别通过细胞学和分子遗传学（FISH技术)方法、红细胞及白细胞抗原转化的实验方法取得植活的实验室证据，对于上述三者均相合者，则可采用短串联重复序列（STR)、单核苷酸序列多态性（SNP)结合PCR技术分析取证。
HSCT在造血重建前需输成分血支持。血细胞比容≤0.30或Hb≤70g/L时需输红细胞；有出血且血小板小于正常或无出血但血小板≤20×109/L（也有相当多单位定为≤10×109/L)时需输血小板制剂。为预防输血相关的GVHD，所有含细胞成分的血制品均须照射25～30Gy，以灭活淋巴细胞。使用白细胞滤器可预防发热反应、血小板无效输注、GVHD和HVGR、输血相关急性肺损伤，并可降低感染及恶性病的复发率，减少CMV和EBV及HTLV-Ⅰ的血源传播。医.学全在线提供www.lindalemus.com
【并发症】
（一)早期并发症
不同的预处理产生不同的毒性，通常有恶心、呕吐及皮肤红斑。糖皮质激素可减轻放射性胃肠道损伤。口腔黏膜炎常出现在移植后5～7天，多需阿片类药物镇痛；继发疱疹感染者应用阿昔洛韦和静脉营养支持，7～12天“自愈”。高剂量CTX可致出血性膀胱炎，采用大量补液、碱化尿液、美司钠（mesna)和膀胱冲洗防治；罕见急性出血性心脏炎。移植后5～6天开始脱发。氯硝西泮或苯妥英钠能有效预防白消安所致的药物性惊厥。急性出血性肺损伤可表现为弥漫性间质性肺炎，需用高剂量糖皮质激素治疗。
1．感染 移植后由于全血细胞减少、粒细胞缺乏、留置导管、黏膜屏障受损、免疫功能低下，导致感染相当常见。常采取以下措施预防感染：①保护性隔离；②住层流净化室；③无菌饮食；④胃肠道除菌；⑤免疫球蛋白定期输注（用至移植后100天)；www.lindalemus.com⑥医护人员勤洗手，戴口罩、帽子、手套，穿隔离衣等。
（1)细菌感染：由于早期发现并迅速联合使用足量广谱杀菌性抗生素（所谓“降阶梯治疗”)，细菌感染致死者已罕见。但应警惕由温和链球菌引起的感染，易致感染性休克。
（2)病毒感染：移植后单纯疱疹病毒I型和Ⅱ型感染常见。阿昔洛韦5mg/kg，每8小时1次静脉滴注治疗有效。不少单位对单纯疱疹血清学阳性患者预防性应用阿昔洛韦1600mg/d，分次口服至移植后30天。为预防晚期带状疱疹病毒激活（激活率为40％～60％)，应延长使用阿昔洛韦至1年。医学全在线搜集整,理www.lindalemus.com
CMV感染是最严重的移植后病毒性感染并发症，多发生于移植后第35～100天。CMV感染的原因是患者体内病毒的激活或是输入了CMV阳性的血液。对供受体CMV均阴性的患者，必须只输CMV阴性的血液。CMV病表现为间质性肺炎（interstitial pneumonia，IP)、CMV肠炎、CMV肝炎和CMV视网膜炎。CMV间质性肺炎临床起病急、进展快，表现为呼吸困难、呼吸频率快、末梢发绀、低氧血症、发热和血流动力学改变，胸片呈弥漫性间质性改变。必须迅速高流量面罩或正压给氧，静脉用更昔洛韦（ganciclovir，GCV)和免疫球蛋白（intravenous immune globulin，IVIG)。医学全在线www.lindalemus.com其剂量和疗程为：①诱导期共21天：GCV 5mg/kg静滴，每12小时1次，IVIG 500mg/kg静滴，隔天1次；②维持直至停用免疫抑制剂：GCV 5mg/（kg•d)静滴，每周用5天，IVIG 500mg/（kg•w)静滴。医学全在线www.lindalemus.com停药过早间质性肺炎容易反复。GCV的不良反应为粒细胞减少（可用G-CSF或GM-CSF治疗)和血肌酐上升。如GCV的不良反应大，患者无法耐受或CMV对GCV耐药（即GCV治疗21天后肺泡灌洗液CMV仍阳性，或治疗1周后低氧血症和发热无减轻)，可换用膦甲酸钠（foscarnet)90mg/kg，加人生理盐水500ml中静滴2小时，每天2次，连用7天后改为每天1次维持治疗。该药的主要不良反应是肾毒性。CMV间质性肺炎的死亡率较高，应动态观察。在CMV病出现前应对CMV阳性患者早期干预治疗，予GCV 5mg/（kg•d)静滴，每12小时1次，连用7天后减量为GCV 5mg/（kg•d)，每周用5天至移植后100天。
（3)真菌感染：氟康唑200～400mg/d口服预防用药，降低了念珠菌的感染。但致命性的曲霉菌感染和氟康唑耐药的其他真菌（如克柔念珠菌)感染仍具有挑战性，两性霉素B、伊曲康唑、伏立康唑（voriconazole)、卡泊芬净（caspofungin acetate)等属有效药物。
（4)卡氏肺囊虫肺炎：移植前一周起即预防性服用复方磺胺甲嗯唑SMZco，每天4片，每周用2天至免疫抑制剂停用，可显著预防肺孢子虫病。
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2．肝静脉闭塞病（veno-occlusive disease of the liver，VOD) 其临床特征为不明原因的体重增加、黄疸、右上腹痛、肝大、腹水。发病率约10％，确诊需肝活检。主要因肝血管和窦状隙内皮的细胞毒损伤并在局部呈现高凝状态所致。高峰发病时间为移植后16天，一般都在1个月内发病。患者移植时肝功能异常，接受了HBV或HCV阳性供体的HC容易发生VOD。VOD的治疗以支持为主，轻、中型VOD可自行缓解且无后遗症。约25％～30％的VOD为重型，www.lindalemus.com预后恶劣，多因进行性急性肝功能衰竭、肝肾综合征和多器官衰竭而死亡。有报道，低剂量肝素100U/（kg•d)持续静滴连用30天和前列腺素E2、熊去氧胆酸预防VOD有效。
3．移植物抗宿主病（GVHD) GVHD是异基因HSCT后最严重的并发症，由供体T细胞攻击受者同种异型抗原所致。1966年Billingham描述了产生GVHD的三个要素：①移植物中含免疫活性细胞；②受体表达供体没有的组织抗原；③受体处于免疫抑制状态不能将移植物排斥掉。即使供受者间HLA完全相合，还存在次要组织相容性抗原不相合的情况，仍有30％的机会发生严重的GVHD。产生GVHD的风险因素包括：供受体间HLA相合程度、有无血缘关系、性别差异、年龄、基础疾病及其所处状态、GVHD预防方案、感染、组织损伤。急性GVHD（acute GVHD，aGVHD)发生于移植后100天内，医学全在线www.lindalemus.com100天后出现的则为慢性GVHD（chronic GVHD，cGVHD)。典型的aGVHD发生在移植后2～4周，表现为皮肤红斑和斑丘疹、持续性厌食和（或)腹泻、肝功能异常（胆红素、ALT、AST、ALP和GGT升高)。组织活检虽有助于确诊，但临床诊断尤为重要。aGVHD的临床严重程度分Ⅰ～Ⅳ度（表6-20-1和表6-20-2)。Ⅰ度不需治疗，Ⅱ～Ⅳ度影响生存及预后，需迅速积极治疗。但GVHD治疗效果不理想，aGVHD的预防就更为重要，主要方法有两种：免疫抑制剂和T细胞去除。常用的药物预防方案为环孢素（CsA)联合甲氨蝶呤（MTX)，CsA至少用6个月，MTX 15mg/m2于移植后1天，10mg/m2于3、6和11天共静注4次。CsA移植后先用2～4mg/（kg•d)静脉点滴，待消化道反应过去后改为口服，维持血浓度在150～250ng/ml。血清肌酐大于177μmol/L（2mg/dl)时需停药；移植40天后每周减少CsA剂量5％。www.lindalemus.comCsA通过对钙调磷酸酶的作用而阻断IL-2的转录，从而阻断IL-2依赖性的T细胞增殖和分化。CsA的不良反应有：肾功能损害、胆红素升高、高血压、高血糖、头痛、多毛、牙龈增生、脆甲、痤疮、恶心、呕吐、低镁血症、癫痫等。此外，他克莫司（tacrolimus，FK-506)、糖皮质激素、麦考酚吗乙酯（mycophenolate mofelil，MMF)、抗胸腺细胞球蛋白（ATG)等也可作为预防用药。从移植物中去除T细胞也是有效预防GVHD的方法，如密度梯度离心、T细胞单抗、CD34＋细胞阳性选择等。
aGVHD治疗常较困难。首选药物为甲泼尼龙1～2mg/（kg•d)。其他常用药物有ATG、抗T细胞或IL-2受体的单克隆抗体、抗肿瘤坏死因子抗体、MMF、CsA、FK-506。
移植后生存期超过6个月的患者，约20％～50％合并cGVHD。cGVHD好发于年龄大、HLA不相合、无血缘移植、PBSCT和有aGVHD者。cGVHD的临床表现类似自身免疫病表现，如系统性硬化病、皮肌炎、面部皮疹、干燥综合征、关节炎、闭塞性细支气管炎、胆管变性和胆汁淤积。治疗常用的免疫抑制剂为泼尼松和CsA分别单用或联合应用，医学全在线www.lindalemus.com二者隔日交替治疗可减少不良反应。此外，沙利度胺（反应停)、MMF、西罗莫司、甲氧沙林（补骨脂素)联合紫外线照射、浅表淋巴结照射也有一定效果。cGVHD者易合并感染，因此应同时注意预防感染。
（二)晚期并发症
①白内障：主要与TBI有关，糖皮质激素和CsA也可促进其发生；②白质脑病：主要见于合并CNSL，而又接受反复鞘内化疗和全身高剂量放、化疗者；③内分泌紊乱：甲状腺和性腺功能降低、闭经、无精子生成、不育、儿童生长延迟；④继发肿瘤：少数患者几年后继发淋巴瘤或其他实体瘤，也可继发白血病或MDS。
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