2012年度普通内科专业医学系列高级职称评审申报复习资料(四)
（五)口服药物治疗
1．促胰岛素分泌剂
（1)磺脲类（sulfonylureas，SUs)：第一代SUs如甲苯磺丁脲（tolbutamide，D-860)、氯磺丙脲（chlorpropamide)等已很少应用；第二代SUs有格列本脲（glibenclamide)、格列吡嗪（glipizide)、格列齐特（gliclazide)、格列喹酮（gliquidone)和格列美脲（glimepiride)等。第二代SUs的作用特点见表8-2-3。
SUs的主要作用为刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，其作用部位是胰岛β细胞膜上的ATP敏感的钾离子通道（KATP)。医学.全在线www.lindalemus.comK脚是钾离子进出细胞的调节通道，对葡萄糖以及SUs刺激胰岛素分泌非常重要。当血糖水平升高时，葡萄糖被胰岛β细胞摄取和代谢，产生ATP，ATP/ADP比值升高，关闭KATP，细胞内钾离子外流减少，细胞膜去极化，激活电压依赖性钙离子通道，钙离子内流及细胞内钙离子浓度增高，刺激含有胰岛素的颗粒外移和胰岛素释放，使血糖下降。KATP由内向整流型钾离子通道（Kir)和磺脲类受体（SUR)组成，含有4个Kir亚单位和4个SUR亚单位。医学.全在线www.lindalemus.comKir形成钾离子通道，SUR则调节Kir开放或关闭。SUs与SUR结合，也可关闭KATP，通过上述相同过程，启动胰岛素分泌而降低血糖，其作用不依赖于血糖浓度。医.学全在线提供www.lindalemus.comSUs降血糖作用的前提条件是机体尚保存相当数量（30％以上)有功能的胰岛β细胞。
适应证：SUs作为单药治疗主要选择应用于新诊断的T2DM非肥胖患者、用饮食和运动治疗血糖控制不理想时。年龄>40岁、病程<5年、空腹血糖<10mmol/L时效果较好。医学.全在线www.lindalemus.com随着疾病进展，SUs需与其他作用机制不同的口服降糖药或胰岛素联合应用。当T2DM晚期β细胞功能几乎消失殆尽时，SUs及其他胰岛素促分泌剂均不再有效，而必须采用外源性胰岛素替代治疗。
禁忌证或不适应证：T1DM，有严重并发症或晚期B细胞功能很差的T2DM，儿童糖尿病，孕妇、哺乳期妇女，大手术围手术期，全胰腺切除术后，对SUs过敏或有严重不良反应者等。
不良反应：①低血糖反应：最常见而重要，常发生于老年患者（60岁以上)、肝肾功能不全或营养不良者，药物剂量过大、体力活动过度、进食不规则、进食减少、饮含酒精饮料等为常见诱因。糖尿病患者随病程延长和自主神经系统损伤，对低血糖的对抗调节能力越来越差，低血糖症状也越来越不明显、不易被察觉。严重低血糖可诱发心绞痛、心肌梗死或脑血管意外；反复或持续低血糖可导致神经系统不可逆损伤、甚至昏迷死亡，应予避免。作用时间长的药物（如格列本脲和格列美脲)较容易引起低血糖，而且持续时间长、停药后仍可反复发作，急诊处理时应予足够重视。②体重增加：可能与刺激胰岛素分泌增多有关。③皮肤过敏反应：皮疹、皮肤瘙痒等。④消化系统：上腹不适、食欲减退等，偶见肝功能损害、胆汁淤滞性黄疸。⑤心血管系统：上述SUs关闭β细胞膜上KATP而刺激胰岛素分泌，但KATP至少有三种类型：SURl/Kir6.2主要分布在胰腺β细胞和大脑神经元，SUR2A/Kir6.2主要在心肌、骨骼肌，SUR2B/Kir6.2主要在血管平滑肌。心肌细胞和血管平滑肌细胞上的KATP主要调节心肌收缩、氧耗量、血管阻力和血流量，在生理情况下基本上是关闭的，缺血时则开放，使血管阻力下降、血流量增加，可减轻对心肌组织的损伤。医学.全在线www.lindalemus.comSUs关闭心肌/血管平滑肌细胞膜上的KATP，可能妨碍缺血时的正常反应。不同SUs对不同类型KATP的亲和力不同、选择性结合的特异性不同，某些SUs。可能对心血管系统带来不利影响，但有待于以心血管事件为终点的随机对照临床试验证实。
临床应用：目前应用的基本上是第二代SUs。各种药物的降糖机制基本一致，虽存在作用强度的差别（格列美脲最强)，但作用强的片剂量较小，作用弱的片剂量较大，因而相同片数的各种SUs临床效能大致相似，各种SUs最大剂量时降糖作用也大致一样。建议从小剂量开始，早餐前半小时一次服用，根据血糖逐渐增加剂量，剂量较大时改为早、晚餐前两次服药，直到血糖达到良好控制。格列吡嗪和格列齐特的控释药片，也可每天服药一次。一般来说，格列本脲作用强、价廉，目前应用仍较广泛，但容易引起低血糖，老年人及肝肾心脑功能不好者慎用；医.学全在线提供www.lindalemus.com格列吡嗪、格列齐特和格列喹酮作用温和，较适用于老年人；轻度肾功能减退（肌酐清除率>60ml/min)时几种药物均仍可使用，中度肾功能减退（肌酐清除率30～60ml/min)时宜使用格列喹酮，重度肾功能减退（肌酐清除率<30ml/min)时格列喹酮也不宜使用。应强调不宜同时使用各种SUs，也不宜与其他胰岛素促分泌剂（如格列奈类)合用。
（2)格列奈类：此类药物也作用在胰岛口细胞膜上的K脚，但结合位点与SUs不同，是一类快速作用的胰岛素促分泌剂，可改善早相胰岛素分泌。降血糖作用快而短，主要用于控制餐后高血糖。低血糖症发生率低、程度较轻而且限于餐后期间。较适合于T2DM早期餐后高血糖阶段或以餐后高血糖为主的老年患者。可单独或与二甲双胍、胰岛素增敏剂等联合使用。禁忌证和不适应证与SUs相同。于餐前或进餐时口服。有两种制剂：①瑞格列奈（repaglinide)：为苯甲酸衍生物，常用剂量为每次0.5～4mg。②那格列奈（nateglinide)：为D-苯丙氨酸衍生物，常用剂量为每次60～120mg。
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2．双胍类（biguanides) 目前广泛应用的是二甲双胍。主要作用机制为抑制肝葡萄糖输出，也可改善外周组织对胰岛素的敏感性、增加对葡萄糖的摄取和利用。近年来认为二甲双胍可能通过激活一磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMPK)信号系统而发挥多方面的代谢调节作用。单独用药极少引起低血糖，与SUs或胰岛素合用则有可能出现低血糖。二甲双胍治疗T2DM尚伴有体重减轻、血脂谱改善、纤溶系统活性增加、血小板聚集性降低、动脉壁平滑肌细胞和成纤维细胞生长受抑制等，被认为可能有助于延缓或改善糖尿病血管并发症。
适应证：①T2DM：尤其是无明显消瘦的患者以及伴血脂异常、高血压或高胰岛素血症的患者，作为一线用药，可单用或联合应用其他药物。医学全在,线www.lindalemus.com②T1DM：与胰岛素联合应有可能减少胰岛素用量和血糖波动。
禁忌证或不适应证：医学全在线www.lindalemus.com①肾、肝、心、肺功能减退以及高热患者禁忌，慢性胃肠病、慢性营养不良、消瘦者不宜使用本药；②T1DM不宜单独使用本药；③T2DM合并急性严重代谢紊乱、严重感染、外伤、大手术、孕妇和哺乳期妇女等；④对药物过敏或有严重不良反应者；⑤酗酒者。肌酐清除率<60ml/min时不宜应用本药。
不良反应：①消化道反应：进餐时服药、从小剂量开始、逐渐增加剂量，可减少消化道不良反应；②皮肤过敏反应；③乳酸性酸中毒：为最严重的副作用，苯乙双胍用量较大或老年患者、肝肾心肺功能不好及缺氧等时易发生。二甲双胍极少引起乳酸性酸中毒，但须注意严格按照推荐用法。
临床应用：儿童不宜服用本药，除非明确为肥胖的T2DM及存在胰岛素抵抗。年老患者慎用，药量酌减，并监测肾功能。医学全在线www.lindalemus.com准备作静脉注射碘造影剂检查的患者应事先暂停服用双胍类药物。现有两种制剂：①二甲双胍（metformin)：500～1500mg/d，分2～3次口服，最大剂量不超过2g/d。②苯乙双胍（phenformin，DBI)：50～150mg/d，分2～3次服用，此药现已少用，有些国家禁用。
3．噻唑烷二酮类（thiazolidinediones，TZDs，格列酮类) 主要通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ)起作用。PPARγ是一种调节基因转录的因子，被激活后调控与胰岛素效应有关的多种基因的转录，诱导调节糖、脂代谢的相关蛋白的表达。医学全在线www.lindalemus.comTZDs被称为胰岛素增敏剂，明显减轻胰岛素抵抗，主要刺激外周组织的葡萄糖代谢，降低血糖；还可改善血脂谱、提高纤溶系统活性、改善血管内皮细胞功能、使C反应蛋白下降等，对心血管系统和肾脏显示出潜在的器官保护作用。TZDs促进脂肪重新分布、从内脏组织转移至皮下组织，可能与其提高胰岛素敏感性的作用有关。近来发现它也可改善胰岛β细胞功能。TZDs可单独或与其他降糖药物合用治疗T2DM患者，尤其是肥胖、胰岛素抵抗明显者；不宜用于T1DM、孕妇、哺乳期妇女和儿童。主要不良反应为水肿、体重增加，有心脏病、心力衰竭倾向或肝病者不用或慎用。单独应用不引起低血糖，但如与SUs或胰岛素合用，仍可发生低血糖。现有两种制剂：①罗格列酮（rosiglitazone)：用量为4～8mg/d，每日1次或分2次口服；②吡格列酮（pioglitazone)：用量为15～30mg/d，每日1次口服。
4．a葡萄糖苷酶抑制剂（AGI) 食物中淀粉、糊精和双糖（如蔗糖)的吸收需要小肠黏膜刷状缘的α-葡萄糖苷酶，AGI抑制这一类酶可延迟碳水化合物吸收，降低餐后高血糖。作为T2DM第一线药物，尤其适用于空腹血糖正常（或不太高)而餐后血糖明显升高者，可单独用药或与其他降糖药物合用。T1DM患者在胰岛素治疗基础上加用AGI有助于降低餐后高血糖。常见不良反应为胃肠反应，如腹胀了排气增多或腹泻。单用本药不引起低血糖，但如与SUs或胰岛素合用，仍可发生低血糖，且一旦发生，应直接给予葡萄糖口服或静脉注射，进食双糖或淀粉类食物无效。肠道吸收甚微，通常无全身毒性反应，但对肝、肾功能不全者仍应慎用。不宜用于有胃肠功能紊乱者、孕妇、哺乳期妇女和儿童。医学全在线www.lindalemus.com现有两种制剂：①阿卡波糖（acarbose)：主要抑制α-淀粉酶，每次50～100mg，每日3次；②伏格列波糖（voglibose)：主要抑制麦芽糖酶和蔗糖酶，每次0.2mg，每日3次。AGI应在进食第一口食物后服用。饮食成分中应有一定量的糖类，否则AGI不能发挥作用。
