Norphinan-6-one,7,8-didehydro-4-hydroxy-3,7-dimethoxy-17-methyl-,(9α,13α,14α)-

Sinomenine

清风藤碱,防己碱,毛防己碱

Coculine,Cucoline,Kukoline

329.38

针状结晶(苯),熔点161°。熔化后熔点又升至182°。 [α]28/D-71°(C=2.1,乙醇),溶于乙醇、丙酮、氯仿和稀碱,微溶于水、乙醚和苯。UV λEtOHmax nm(logε):263(3.79)。IR λ CS2maxμ:2.83(OH),5.88(共轭C=O),12.67(1,2,3,4-四取代苯)。NMR CPS:+77.1s(环质子),-36.1,-50.0(2OCH3),-91.2(NCH3),+27.0d(>C=C\H)。MSm/e(%):330(20),329(M+,99),315(19),314(100),192(360,178(20),78(23),44(20)。

    1.对中枢神经系统的作用
(1)镇痛作用
小鼠热板法、电刺激法及家兔光热刺激法均证明:青藤碱有明显的镇痛作用。脑内射产生镇痛所需的剂量相当于腹腔注射的1/2000、静脉剂量的1/3000,说明其镇痛作用的部位在中枢神经系统。其化学结构与吗啡相似,但作用方式二者不同,因丙烯吗啡并不对抗其镇痛作用,反而呈现协同效果,且与吗啡无交叉耐药性。其作用强度约为吗啡的1/2.5～1/10,持续时间较短,连续应用也能产生耐受性,但较吗啡缓慢,而且停药数天后耐药性即消失。猴长期皮下注射青藤碱,停药观察72h,无任何异常反应,表明其无成瘾性。此外,青藤碱与苯海拉明、异丙嗪等抗组胺药物合用,均有明显的协同作用。因此,其镇痛作用与组胺释放无关。
(2)镇静作用
青藤碱对小鼠、犬、猴试验均有显著的镇痛作用。青藤碱能明显减少小鼠的自发活动和被动活动。对巴比妥类睡眠时间并无明显影响。犬和猴分别口服青藤碱45mg/kg和95mg/kg,都表现活动减少、安静、驯服、眼睑下垂等中枢神经抑制现象;青藤碱5mg/kg即可使小白鼠和猫的阳性防御运动性条件反射的潜伏期明显延长,条件反射部分消失,随之非条件反射也部分消失。剂量加大时,作用加强。表明其镇静作用是通过抑制高级神经活动的兴奋过程所致。青藤碱还能消除电刺激小鼠引起的“激怒”反应,有安定作用。对士的宁有某些拮抗作用,可使士的宁对小鼠的惊厥阈值降低,但不能对抗五甲烯四氮唑。可见青藤碱与吗啡一样,虽对中枢神经系统主要表现为镇静作用,但对中枢某些部位,特别是脊髓呈现兴奋作用。
(3)镇咳作用
小鼠和豚鼠二氧化碳引咳法及电刺激猫喉上神经法均表明青藤碱具有明显的镇咳作用。对小鼠和猫的镇咳效价与可待因接近,而对豚鼠的效价约为可待因的1/4。豚鼠与麻醉猫试验均表明,异丙嗪加强青藤碱的镇咳作用。
(4)对中枢神经系统的其他作用
青藤碱略有催吐作用,对注射去水吗啡引起的呕吐无影响。大鼠腹腔注射大剂量时有一定的降温作用,对家兔注射中毒量时,体温亦有所下降,但如反复给予可以产生耐受性,体温不再下降。对蛙神经末梢及家兔角膜有局部麻醉作用,可做局部浸润麻醉药使用,但也能产生耐受性,如连续注射则作用减弱。
2.对外周神经系统的影响
青藤碱对大鼠离体膈神经标本能可逆性阻滞神经肌肉的伟递,呈浓度依赖性抑制作用;对神经干的兴奋性和传导性无明显影响。高Ca2+溶注可拮抗其对神经肌肉的阻滞作用。小鸡颈二腹肌实验表明青藤碱可降低肌肉对氯化乙酰胆碱的敏感性。青藤碱与琥珀胆碱相似,均使蟾蜍腹直肌标本产生收缩反应。新斯的明不能拮抗青藤碱对神经肌肉伟递的阻滞作用,且有加强作用,说明青藤碱有去极化型肌松药的某些作用特点。
应用蔗糖间隙法研究青藤碱对离体兔颈上交感神经节的作用,结果表明:青藤碱对神经节动作电位具有浓度依赖性抑制作用,其ID50 为0.2mmol/L,对节前纤维的兴奋传导无明显影响;其抑制神经节的动作电位的作用在高Ca2+溶液中减弱,在无Ca2+溶液中加强。新斯的明可拮抗其作用。
3.对心血管系统的影响
青藤碱具有降低血压的作用,对麻醉猫或不麻醉大鼠、犬和兔,无论静注或灌胃均有急性降压作用。反复给药时,出现快速耐受现象,而以犬为最明显。因而对慢性实验性高血压犬的治疗效果较差。麻醉开胸犬静脉注射青藤碱0.5～2.0mg/kg后,立即出现心输出量、心率、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、左心室收缩期压力(LVSP)、dp/dtmax 心指数(CI)及外周阻力显著下降;VCE-+dp/dtmax 无明显变化,但2.0mg/kg 时T值明显升高。青藤碱10\-5 ～10\-3mol/L可抑制心室肌动作电位(AP)O 相上升速率,延长AP时程和延长有效不应期。当给药≥5×10\-4mol/L时能减小Ap幅度和O 相超射,但对坪台期幅度无影响。在窦房结,青藤碱能延长窦性周长和AP时程,对AP其他参数无明显影响。结果提示青藤碱有抑制Na+、K+ 跨膜电流的作用,而对Ca2+电流无明显影响。
青藤碱对肾上腺素和去甲肾上腺素的升压反应有显著的对抗作用。能抑制和消除闭塞两侧颈总动脉、刺激坐骨神经向中端所致的加压反射。在连神经离体兔耳灌流的实验中,青藤碱具有反射性血管扩张作用。另外,青藤碱能减弱甚至完全取消刺激迷走神经离中端所致血压下降和山梗菜所致的升压反应,表明其对血管运动中枢有抑制。预先用六羟季胺处理大鼠,青藤碱的降压作用则有些减弱,说明青藤碱有神经节阻断作用。切断两侧迷走神经或用阿托品处理并不影响阿托品的降压作用。青藤碱也不增强或减弱乙酰胆碱的降压作用,因而其降压作用与M-胆碱受体无关。青藤碱能犬静注可导致血压下降,门脉压上升;给犬或人皮内注射可以产生典型的三重反应。这些作用可被抗组胺药剂所对抗,说明其降压作用与其强大的释放组胺作用有关。此点也可解释其快速耐受现象。此外,青藤碱对血管无直接作用,降压剂量时对在体狗心脏亦无抑制作用。综上所述,青藤碱的降压原理主要与其抗肾上腺作用以及抑制加压反射机制有关。
对实验性心率失常,青藤碱可缩短印防己毒素诱发的家兔心率失常的持续时间。青藤碱具有对抗BaCl2诱发大鼠和CaCl2-Ach诱发小鼠心率失常的作用。并对缺血性心率失常有明显的拮抗作用。
青藤碱对实验性关节炎大鼠可以降低全血粘度,且随剂量增加,作用也显著增加,但对血浆粘度无明显影响,它主要通过提高红细胞变形能力及降低红细胞聚集程度以达到降低全血粘度。
采用静脉注射垂体后叶素造成大鼠急性心肌缺血模型研究青藤碱对心肌缺血性损伤的影响表明,青藤碱能降低垂体后叶素所引起的S-T段,T波抬高,但不影响心率。说明其对垂体后叶素引起的心肌缺血有拮抗作用。
4.对胃肠活动的影响
给犬、猴口服青藤碱常有轻度的胃肠不良反应,对兔或豚鼠离体肠管均呈现抑制作用,并能对抗毛果芸香碱、乙酰胆碱、组胺和氯化钡所致痉挛作用。但对在位犬和兔静注青藤碱却可引起小肠暂时性兴奋现象,运动张力增加,振幅加大。这种兴奋作用可被苯海拉明、六烃季胺完全阻断,被阿托品部分或全部阻断,但切断两侧迷走神经并不能阻断。此外,犬静注青藤碱还可增加胃液分泌及其酸度,而胃蛋白酶活性则没有明显改变。但给予抗组织胺药未能抑制胃液分泌。研究还发现,青藤碱在兴奋肠管的时进,还能使血浆组胺含量和淋巴液形成增加,皮肤组胺含量下降。故认为其胃肠道兴奋作用可能与其释放组胺的作用有一定关系。
5.抗炎、抗过敏作用
青藤碱对大鼠蛋清性或甲醛性脚肿均有显著的抑制作用。切除肾上腺或垂体时,青藤碱的抗炎作用消失。青藤碱能降低正常大鼠肾上腺内维生素C的含量,在戊巴比妥钠麻醉后,即失去此作用。故其抗炎原理可能是通过下丘脑影响垂体-肾上腺系统所致,与释放组织胺无关。对豚鼠的主动性过敏性休克有防止作用,对犬则比较差,能对抗蛋清所致兔的过敏性休克,但不能对抗豚鼠组胺性休克。与抗原同时应用可抑制抗原释放组织胺。对滴虫、疟原虫也有抑制作用。
青藤碱ip25mg/kg、50mg/kg、100mg/kg明显降低小鼠炭廓清率和脾脏及胸腺的重量,并显著抑制小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能,引起血浆中CgMP/CAMP比值的下降。对以溶血反应为指标的体液免疫和以心脏植入以及肿瘤相伴免疫为指标的细胞免疫有明显的抑制作用。50mg/kg的青藤碱可使移植心肌的存活时间延长,对静息及活化增殖的T、B细胞的DNA代谢均有抑制作用,且作用强度随药物浓度的升高而增强。
6.组胺释放作用
青藤碱是目前所知的植物成分中最强的组织胺释放剂之一。其组胺释放率依组织不同而异。在犬主要释放部位为皮肤,而组胺释剂放化合物48/80静注时,主要释放部位为肝脏。青藤碱对大鼠大网膜、肠系膜、皮下组织等处的肥大细胞有破坏作用,但其释放组胺的作用及其对肠系膜肥大细胞的破坏远较化合物48/80为轻。而且高浓度还能阻止组织胺,特别是组织内释放的组织胺对豚鼠小肠的收缩。此作用能被抗组胺制剂所部分对抗。在大鼠腹腔液中分离出的肥大细胞的悬浮液中加入青藤碱,引起细胞颗粒脱失,组织胺释放的最适Ph为7.0,最适温度为37℃;此种释放为酶促过程,需要能量,可用二硝基酚、氰化物、一碘醋酸或无氧条件下排除葡萄糖等加以抑制。释放组织胺的作用可与其他药理作用分开。此外可用反复给药,使组织胺排空而对青藤碱产生耐受性,它与组胺释放剂化合物48/80有交叉耐受性。皮下注射,20S前后即发生明显痒感,并发红、浮肿,抗组胺药可拮抗之。
7.体内过程
兔静注符合二室模型,主要分布在大循环和血流丰富的脏器。

小鼠口服LD50为580±51mg/kg,皮下注射为535±41.9mg/kg。大鼠一次口服694mg/kg无不良反应。犬和猴分别灌胃45和95mg/kg,呈现镇静和轻度胃肠反应,但静脉给药5～13.5mg/kg时,立即出现高度衰竭、血压下降、心率加速、呼吸困难,于1h以后恢复。犬和猴口服或静注时对肝肾功能无影响。大鼠腹腔注射40mg/kg和80mg/kg,连续2周,对生长、食欲及血象均无影响,内脏病理检查未见明显变化。由于易致急性耐受,连续用药后,毒性显著减轻。

风湿性及类风湿性关节炎 、心率失常。

镇咳,祛痰,平喘,镇痛,抗心律失常,抗炎1,降血压

防己科植物青藤(清风藤、防己) Sinomenium acutum Rehd.et Wils.(=Cocculus diversifolius Miq.)茎和根 蝙蝠葛 Menispermun dauricum DC.叶。

115-53-7

1.《植物药有效成分手册》人民卫生出版社1986 2.《中药有效成分药理与应用》

C19H23NO4