Grayanotoxane-3,5,6,10,14,16,-hexol,14-acetate,(3β,6β,14R)-

Andromedotoxin

八里麻毒素

Grayanotoxin-Ⅰ,Asebotoxin,Acetylandromedol,Rhodotoxin

412.51

结晶(醋酸乙酯),熔点258～260°或260～270°(与加热速度相关),[α]25/D-8.8°(C=2.3,乙醇)。溶于热水、乙醇、醋酸及热氯仿,极微略溶于苯、乙醚及石油醚 。无色针状结(醋酸乙酯),熔点258～260°。IR λ Nujolmax cm\-1:3300～3500(OH),1730,1250(酯)。

    1.对心血管系统的作用
麻醉犬静注梫木毒素有降低血压、减慢心率作用。其减慢心率作用程度与静注剂量大小有明显的关系,3.5mcg/kg平均减慢约39%,20mcg/kg则减慢约70%,降压持续时间比3.5mcg/kg延长10倍,约达3h。负性心率作用比降压作用先出现,持续时间则比后者短。梫木毒素与间羟胺、异丙基肾上腺素。心得安、苄胺唑啉的药理作用互不影响。乙酰胆碱对梫木毒素降压有明显的协同作用,阿托品和迷走神经切除可阻断梫木毒素的降压和减慢心率作用,普鲁卡因亦可减弱其降压和减慢心率作用,说明M受体及血管内感受器与此作用有关。窦神经切除并不影响木毒素的降压作用,但可阻断其心率减慢作用。梫木毒素静注对在位心肌收缩力有短暂而轻度的减弱作用,但当心肌收缩力迅速复原后,其降压作用仍明显存在,说明降压作用与心肌收缩力无关。本品具有短暂的降低外周血管阻力作用,股动脉给药未见直接扩管效应,但临床见到对脑血管有扩张的作用。犬实验见到本品可明显抑制颈动脉加压反射,故推测其降压作用与血管运动中枢的抑制有关,对外周血管直接作用也可能有一定关系。静注本品对保留或切断迷走神经麻醉开胸犬除降低血压。减慢心率外,还问时降低左心室压和±dp/dt max。在抑制心肌收缩同时,不引起LVEDP明显上升,有时还使其扩张容量血管,减少回心血量,降低心室前负荷。本品所至心率减慢在一定范围内,对心电图亦无影响,但增大剂量则可出现T波改变,ST段下移,甚至心律紊乱,其中以结性心律、房室脱节和期前收缩为最常见,轻者可自行恢复,重者转为室颤。梫木毒素系通过兴奋迷走神经抑制窦房结冲动,减慢心率,从而使异位节律点兴奋,出现心律紊乱。
用无创伤心阻抗图观察梫木毒素对高血压患者血流动力学的影响。静脉滴注梫木毒素后,每搏量、左心室射血率和HI指数增加,QZI和PEP/LEVET减小。心输出量无明显变化,外周阻力和张力时间指数显著降低,表明了肌耗氧量降低。此外。可使有异常A波者的异常A波消失。
应用测定心肌对89RbC1摄取率的方法,观察了梫木毒素对小鼠心肌营养性血流量的影响,并用兔心测定了梫木毒素对异丙肾上腺毒升高心肌中cAMP含量影响。结果表明,梫木毒素明显增加心肌对80Bbc1的摄取率,说明木毒素有明显扩张冠状血管、增加心肌血流量的作用。预先给予梫木毒素,能增强异丙肾上腺素增加心肌内cAMP含量的作用。
用离体猫心乳头肌标本,研究了梫木毒对心肌收缩性、兴奋性、不应性及自律性等生理特性的直接影响。结果表明2.7μm能增加猫心乳头肌的收缩性,提高自律性,但对兴奋性及不应期无影响;27.1μm降低兴奋性,缩短功能性不应期,在无肾上腺素诱导或电刺激情况下,出现自动节律及心律失常。该作用可能由于改变了跨膜钠运动的结果。
梫木毒素在低浓度(0.1μg/ml)时对离体猫左右心房心缩力均有增强作用,高浓度(1μg/ml)则引起抑制作用,但不伴有节律失常。高浓度能抑制肾上腺素所诱发的猫左心房的自律性,延长左心房的不应期,降低其兴奋性。异丙肾上腺素(0.025μg/ml)能迅速取消梫木毒素对左心房的抑制作用,使收缩力量加强,心率出现-时性的加快。
2.镇痛作用
梫木毒素有一定镇痛作用,最小镇痛指数为8.6。莨菪胺受可大大加强其镇痛作用,而对毒性无明显影响。阿托品能稍略加强本品的镇痛作用。
3.对平滑肌的作用
梫木毒素能兴奋离体兔支气管及肠平滑肌。
4.其他作用
梫木毒素对横纹肌运动神经有先兴奋后麻痹的作用,对于高级神经中枢也有麻醉作用,但对脊髓没有影响。梫木毒素有催吐作用,其作用不是由于刺激胃神经末梢,而是中枢性的。
5.体内过程
梫木毒素经静脉注入体内,测得血液中的浓度以5min时最高,随时间延长急剧下降,6h已残留无几。注入的药物迅速由血液循环分布到各脏器,5分～15min达高峰,以胆囊(包括胆汁)为最甚,肝脏和肾脏次之,其次为甲状腺、胃、肾上腺、心、肝、脑。梫木毒素主要由肾脏和消化道排出体外,尿液多于粪便,肝脏放射活性在15min时有一高峰,肾脏在30min也有一高峰,3h内药物排出1.78%,6h内达52.4%。血浆透析证明3H-梫木毒素注入小白鼠能与血浆蛋白结合,结合率30min达60%。另外肝组织结合度为16.5%,肾组织为15.8%。

梫木毒素对呼吸及心脏都有抑制作用,过量可引起死亡。小鼠皮下注射的LD50为3.437mg/kg。小鼠腹腔注射LD50为1.3mg/kg。蛙淋巴囊注射的LD50为5.074mg/kg。给乌拉坦麻醉的猫、兔静脉注射时,MLD约为400mg/kg。木毒素小鼠腹腔注射的LD50为522mg/kg,梫中毒小鼠死前表现呼吸困难、出汗和抽搐,继而死亡。

1.用于高血压病. 2.用于心律失常.

杜鹃花科植物羊踯躅 Rhododendron molle(Bl.)G.Don 花 杜鹃花 R.simsii Planch.叶 兴安杜鹃 R.dauricum L.叶 梅特尼氏杜鹃花 R.metternichii Sieb.et Zucc.var.hondoense Makai 叶、花。

4720-09-6

1.《植物药有效成分手册》人民卫生出版社1986 2.《中药有效成分药理与应用》

C22H36O7