大黄酸逆转胰岛素抵抗研究近况
http://www。100md。com 2003年1月28日 中国医药报15（总第2534期)
  胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能缺陷是糖尿病发病的两个重要环节。胰岛素抵抗往往在糖耐量减轻出现前就已存在，不仅是导致糖尿病的直接原因，还是糖尿病肾病、糖尿病心血管病等并发症形成的基础。要从根本上防治糖尿病及并发症的发生，必须寻找和采取逆转胰岛素抵抗的措施。近几年，国内外学者通过一系列体内和体外研究，在充分证实大黄酸减少蛋白尿、减轻肾组织损伤、延缓糖尿病肾病进展作用的基础上，进一步发现大黄酸上述作用与其具有逆转胰岛素抵抗的作用有关。主要有以下几个方面：
    大黄酸抑制葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)的过度表达
    大黄酸对体外小鼠肾小球系膜细胞功能的影响表明，其能明显降低GLUT1葡萄糖摄入率。动力学曲线测定发现，大黄酸能降低转染细胞(MCGT1)的GLUT1表达，还可增加GLUT1的亲和力。在降低糖摄入的同时，明显逆转MCGT1表型改变，细胞肥大得以改善，细胞外基质合成减少。
    大黄酸抑制己糖胺通路(HBP)的过度活性
    南京军区总医院刘志红等研究认为，己糖胺通路是调节葡萄糖转运蛋白功能的枢纽，为细胞糖代谢途径之一，参与胰岛素抵抗形成。大黄酸能明显限制MCGT1己糖胺通路的活性，表现为HBP第一步反应的限速酶谷酰胺6磷酸果糖转氨酶(GFAT)的活性下降，HBP终末产物二磷酸尿苷-N-乙酰葡萄糖(UDP-GLcNAc)的形成明显减少。
    大黄酸抑制TGF-β1诱导的内皮细胞PAI-1的表达
    高胰岛素血症在导致血管内皮细胞损伤的同时，刺激内皮细胞PAI-1的产生。PAI-1的过度表达不仅导致血液的高凝状态，而且抑制ECM降解，在糖尿病肾病的发病中起重要作用。研究发现，大黄酸能明显抑制TGF-β1诱导的内皮细胞PAI-1mRNA表达和蛋白的合成，并证实该作用是通过对TGF-β1信号传导中MAP激酶的活性的抑制作用来完成的。
    大黄酸增加脂肪细胞基础状态下和胰岛素刺激下的糖摄入
    脂肪细胞是胰岛素敏感组织，在观察大黄酸对大鼠脂肪细胞摄入的影响时发现，大黄酸对经胰岛素刺激后脂肪细胞糖摄入的增加有明显的抑制作用。
    大黄酸逆转高糖高脂饮食所致大鼠的胰岛素抵抗状态
    在高糖高脂饮食诱发出大鼠胰岛素抵抗状态后，连续喂饲大黄酸4周，发现大黄酸能明显降低胰岛素抵抗大鼠的胰岛素水平和血糖水平，同时大鼠的高脂血症明显改善，体重也显著下降。胰岛素抑制试验发现，大黄酸能明显降低胰岛素抵抗大鼠的稳态血糖水平，增加糖苷类试验中的葡萄糖灌注率，提高胰岛素敏感性。
    大黄酸改变db/db糖尿病小鼠胰岛素抵抗状态
    db/db小鼠是由编码瘦素的db基因突变所致的遗传性Ⅱ型糖尿病模型，表现为肥胖、多食、胰岛素抵抗、严重高血糖和明显的糖尿病肾病的改变。朱加明等人的观察结果显示，大黄酸可明显降低小鼠的甘油三酯和胆固醇的水平、改善胰岛素抵抗状态，并使尿蛋白排泄减轻，肾组织学损伤改善，血肌酐水平下降。 (陶春祥 )

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