【转】近二十年“十九畏”实验研究进展 彭惠珍
“十九畏”虽为著名的药性理论课题，但其实验研究在近二十年中才取得一定进展，二十世纪八十年代以前仅见四川省江油县农林局所做的兽医界研究。近二十年的实验研究中，毒性问题是主要着眼点，其次是对药理、化学成分的研究。
从不同的研究类型来看，“十九畏”的实验研究可以归纳为四种：
a.多个药组研究，即对“十九畏”的九组药物分别进行实验，并做出总结性概括，如云南中医学院中药系萧庆慈[1]等人对“十九畏”做过比较系统的药理、药化实验研究。
b.单个药组研究，即选“十九畏”中的某组药物进行专项的研究，如郭国华[2]等人所做的人参配伍五灵脂的小鼠急性毒性试验。
c.兽医界所作的研究，如四川省江油县农林局[3]通过26头动物所做的相畏配伍实验。
d.个人自服试验，如葛胜利[4]等健康人服用“十九畏”中部分药组。
1 实验研究现状
现从毒理、药理等方面，将各个药组的实验研究分别整理如下
1.1 人参与五灵脂配伍
a.急性毒性实验：常敏毅[5]报道大剂量人参、五灵脂合用，对小鼠无毒性反应；郭国华[2]报道，小鼠急性毒性实验中，人参、五灵脂配伍，口服不具毒性，腹腔注射呈毒性增加趋势；邵文杰[6]等人所做相关实验亦未发现毒性和副作用。
b.长期毒性实验：邵文杰[6]等人所做大鼠长期毒性实验表明，人参与五灵脂配伍对大鼠心、肝、肾等功能均无不良影响。
c.药理实验：萧庆慈[1]等人总结认为人参五灵脂配伍后的药效变化与人参、五灵脂配伍之剂量比例不同及动物所处的病理生理条件不同有关，尚待深入研究；鲁耀邦[7]等人的抗应激实验表明，人参、五灵脂配伍使用或单用均能明显提高正常小鼠耐疲劳、耐缺氧、耐寒及耐高温能力，配伍与单用无显著性差异；在免疫学方面，郭国华[8]等人的实验结果表明，人参五灵脂配伍后，对免疫器官重量、溶血素抗体形成、腹腔巨噬细胞的吞噬功能方面，和单用人参、五灵脂相比均无明显差别，说明二者配伍后在增强免疫低下小鼠的免疫功能方面不会产生拮抗作用，即不影响人参或五灵脂的免疫增强作用；常敏毅[9]报道，人参和五灵脂合用，没有降低人参的“适应原样作用”，甚至强于单味人参，在耐饥渴方面，配伍组略低于单味人参组。毛晓健[10]报道了在环磷酰胺造成小鼠免疫功能抑制条件下及正常条件下，就人参、五灵脂不同剂量配伍前后对小鼠骨髓中有核细胞数，血中红细胞、白细胞数，免疫器官重量，凝血时间等影响的研究成果，结果表明人参组及合剂组均能增加血中红细胞、白细胞数及免疫器官的重量；在凝血时间方面，配伍后比单用人参效果更为显著；对A549人肺腺癌细胞增殖抑制及诱导凋亡的实验研究中，王瑾[11]等人的实验结果表明，人参配伍五灵脂能抑制A549人肺腺癌细胞增殖，在二者比例为2:1时，对其细胞的调亡有明显诱导作用，这可能是二者配伍抗癌作用的机制之一。
d.化学成分：在化学元素含量测定实验[12]中，人参和五灵脂及其合煎液中的铝含量均低于人参单煎液，人参和五灵配伍可减少有害元素铝的溶出，配伍合煎液中钙、硒、钼、钴、镁、铜、锰等有益元素的含量均高于人参单煎液，可增加多种提高人体免疫功能，具有抗癌活性和保护心血管系统等作用的无机元素的含量，与两者配伍能提高临床治疗的效果相符。
1.2 丁香与郁金配伍
a.毒性实验：葛胜利[4]对丁香畏郁金进行同等剂量和不同剂量的交叉服用，未见不良反应；常敏毅[5]所做“十九畏”急性毒性实验中，丁香、郁金组在小鼠灌胃后无任何不良反应；邵文杰[6]等人对丁香与郁金做急性毒性实验、长期毒性实验，混煎剂与单煎剂均未发现毒性和副作用。
丁香、郁金配伍的急性毒性实验和慢性毒性实验少有不良反应报道。个人自服实验亦无明显中毒反应[13]。仅在常敏毅[5]所做实验中，腹腔注射丁香、郁金，小鼠出现踡缩、腹泻等反应。
b.药理实验：毛晓健[14]等人就丁香、郁金配伍和单独使用后的抗炎、镇痛、止泻、抗溃疡等指标进行了动物试验，二药配伍后镇痛、抗炎及止泻作用有下降趋势；抗溃疡作用不受影响；对试验动物胸腺指数和脾脏指数无明显影响。在对胃肠运动影响的药理实验研究中，王红梅、赵怀舟[15]认为丁香与郁金是否发生相恶关系与郁金的品种有关，桂郁金和绿丝郁金可减弱丁香的药理作用，而温郁金及黄丝郁金无此作用，同时丁香与不同比例的郁金配伍后的药理效应也不相同，以温郁金与丁香3∶1比例同煎时药理作用最强；丁香与郁金是否发生相恶关系还与观察指标有关，郁金可减弱丁香挥发油的抑制小鼠胃排空的药理作用，呈现相恶关系，而在镇痛实验研究中，郁金可增强丁香挥发油的镇痛作用,呈现相使关系[16]；丁香煎液的药理作用可被郁金煎液减弱，呈现丁香恶郁金的关系，其对病理模型动物发生相恶关系的有效成分主要存在于水煎液中[17]；在胃肠激素方面,丁香配伍郁金属于相使范畴[18]。
c.化学成分：丁香与郁金配伍其有效成分挥发油的组分及溶出量有明显改变，主要的成分溶出量减少[19] 。
1.3 硫黄与朴硝配伍
朴硝属天然芒硝的粗制品或精练芒硝之滓底，内服用其精制品芒硝或玄明粉，故实验多用芒硝代替朴硝。
a.毒性实验：硫黄、朴硝组腹腔注射后，自主活动降低，不思饮食、踡缩，并在12小时内全部死亡；灌胃组反应较轻，提示配伍使用会使毒性增强[5]。
b.药理实验：萧庆慈[20]等人对硫黄与芒硝配伍前后的部分药理研究结果表明：“合用后可使二药的泻下通便作用及镇痛作用明显降低，炎症之肿胀率呈升高趋势，免疫器官指数呈降低趋势，但未见动物死亡及明显毒副反应。”
c.化学成分：李树帜、唐自明[21]通过对硫黄配伍朴硝化学成分的研究，认为“硫黄、芒硝配伍后，经定性化学反应检测仍有钠离子、硫酸根离子和少量的硫离子存在。可能是芒硝的加入抑制了硫黄的溶出量。”
1.4 水银与砒霜配伍
化学成分：李树帜、唐自明[22]报道：“水银与砒霜配伍，虽未产生新的有毒成分，但二者的毒性成分共存，势必使其毒性更强。故据化学成分分析，二药不宜配伍使用，以避免产生更大的毒副作用。” 1.5 狼毒与密陀僧配伍
a.毒性实验：狼毒、密陀僧组以成人剂量104倍灌胃、腹腔注射，小鼠均表现活力增加、饮食量提高，提示狼毒、密陀僧并用在临床上可能不会造成严重的毒性反应[5]。
b.药理实验：毛晓健[23]等人的实验表明：瑞香狼毒、狼毒大戟与密陀僧配伍，“给药组动物皮毛不光滑，给药后较烦躁，实验过程中合剂组有动物死亡，且合用后药效降低。”
c.化学成分：李树帜、唐自明[24]对狼毒畏密陀僧化学成分的实验研究，狼毒-密陀僧的提取液与狼毒比较，溶出成分无明显变化，也未见新的化合物产生。
1.6 巴豆与牵牛配伍
a.毒性实验：巴豆、牵牛配伍灌胃后无不良反应，只是排黑便；腹腔注射表现为自主活动减弱，8只小鼠12小时内死亡7只，仅1只存活[5]。
b.药理实验：萧庆慈[25]报道巴豆牵牛子合用后，泻下作用增强，抗炎作用减弱，免疫功能降低，胃黏膜损伤加重，对理化刺激的反应性降低，体重减轻，死亡率升高。
c.化学成分：李树帜、唐自明[26]经薄层层析检测，巴豆、牵牛子配伍前后主要有毒化学成分巴豆毒素、巴豆甙、牵牛子甙均溶出，二药配伍后有毒化学成分增加，毒性作用增强。
1.7 川乌、草乌与犀角配伍
犀角为国家明令禁止使用药品，近二十年无川乌、草乌与犀角配伍的实验报道，由于犀角与水牛角功效相近，现在用水牛角代替犀角。
1.7.1 川乌与犀角配伍
药理实验：毛小平、萧庆慈[27]等人报道川乌与水牛角合用与单味时比较，对小鼠镇痛、抗炎、脾指数、常温下游泳的存活时间等均有不同程度的减弱或降低。
1.7.2 草乌与犀角配伍
a.毒性实验：犀角-草乌组灌胃后有镇静作用；腹腔注射表现为呼吸急促，烦躁不安，并于12小时内小鼠全部死亡[5]。
b.药理实验：在正常生理条件下，草乌、水牛角配伍后对镇痛，抗炎作用及免疫功能抑制条件下的升高白细胞作用，抗凝、止血作用均有所降低或减弱[28]。
c.化学成分：在李树帜、唐自明[29]的化学成分实验研究中，草乌、水牛角配伍后,草乌生物碱类成分溶出率降低。
1.8 牙硝与三棱配伍
《本草纲目》[30]记载：“朴消即是芒消、马牙消”“今并芒消、牙消于一云”，现代临床、实验多用芒硝。
a.毒性实验：三棱-马牙硝组灌胃后小鼠行为无异常反应；腹腔注射表现为强刺激性，小鼠蹦跳、撕咬注射部位，并于12小时内小鼠全部死亡[5]。
b.药理实验：三棱对醋酸致痛有镇痛作用，有促进肠蠕动、兴奋兔离体肠肌等作用，与芒硝合用后，上述作用降低；芒硝有升高红细胞作用，与三棱合用后，作用多有降低；单味三棱、芒硝均有升高白细胞数、提高脾脏指数，合用后多有降低；对胸腺指数、血色素、巴豆有所值验证的抑制作用不论单味、合剂均不明显[31]。
c.化学成分：三棱芒硝配伍后化学成分的研究结果显示：“配伍后三棱挥发油的主要组分溶出量明显降低[32]。”
1.9 官桂与赤石脂配伍
a.毒性实验：邵文杰[6]等所做的官桂、赤石脂急性毒性实验和长期毒性实验，药物混煎剂与单煎剂均未发现毒性和副作用，葛胜利[4]亦认为无不良反应；禹志领[33]等人的实验结果为二者配伍后毒性显著降低。
常敏毅[5]所做相关实验，结果为灌胃组、腹腔注射组均表现有食欲不振、安静踡缩，分别在6小时和12小时后才逐渐恢复正常，但无一死亡。
b.药理实验：在免疫功能抑制条件下，肖庆慈[34]就肉桂、赤石脂配伍前后进行血液、免疫、抗炎、抗溃疡和镇痛等药理作用影响的研究。研究结果表明：配伍后镇痛作用明显降低，肉桂的凝血时间缩短，赤石脂的止血作用及抗溃疡作用降低，赤石脂的抗炎作用提高。
禹志领[33]的药理研究中，肉桂、赤石脂、肉桂赤石脂合煎液均能明显对抗生大黄引起的小鼠泻下作用，二者配伍后的作用与各单味药无明显差异。另外，肉桂还有抑制小鼠小肠蠕动及镇痛作用，赤石脂无效。合用后，赤石脂对肉桂上述作用无明显影响。总之，在该实验条件下，肉桂与赤石脂合用，药效不减弱。
c.化学成分：李树帜[35]等人的气相色谱检测结果表明肉桂、赤石脂配伍后可使肉桂挥发油中的桂皮醛溶出量明显降低，为二药合用后镇静、镇痛作用降低或减弱的认识提供了化学依据。
兽医界亦有对“十九畏”的研究，四川省江油县农林局畜牧兽医股[3]用猪、兔作“十九畏”药物的分组饲喂实验。通过观察动物的体温、呼吸、脉搏、精神、食欲、二便等指标，反映药物配伍使用的毒性程度，其中，相畏配伍组轻反应动物占总数的38.46%；死亡动物占总数的8.7%；无反应动物占总数的53.84%。该实验结果显示，在常用剂量范围内，并未发现“十九畏”药物不可配伍的现象，无反应者相畏配伍组比对照组偏少；轻反应者对照组比相畏配伍组较多，这说明在抑制药效或毒性的作用上，配伍组和对照组均无明显作用，因而，“十九畏”未必是配伍禁忌。
综上所述，“十九畏”的实验研究多集中在近二十年，其中又以九十年代多见，2000年后的研究较少。“十九畏”中九组药物配伍后的反应并不相同，不能一概而论，大部分药组的配伍关系归属于“相恶”、“相反”范畴。如表7所示，人参配伍五灵脂似属药物七情“相使”范畴；丁香配伍郁金、肉桂配伍赤石脂属于“相使”或“相恶”与其不同的药理作用有关；硫黄配伍朴硝、川乌草乌配伍水牛角、三棱配伍芒硝似属“相恶”范畴；狼毒配伍密陀僧属“相反”或“相恶”范畴；水银配伍砒霜、巴豆配伍牵牛子似属“相反”范畴。虽然结果不甚一致，但近二十年的实验研究为“十九畏”本质的揭示提供了一定科学依据，促进了药性理论的发展。但实验中仍存在一些问题，如相同实验结果不一致，以及大部分实验以生理条件为前提，未考虑病理条件等等，这些都需要进一步的研究。
表7 “十九畏”的实验研究结果概括
药组 实验结果概括
人参配伍五灵脂 鲜有不良反应报道，似属“相使”
丁香配伍郁金 “相使”或“相恶”
硫黄配伍朴硝 似属“相恶”
水银配伍砒霜 研究较少，似属“相反”
狼毒配伍密陀僧 研究较少，似属“相恶”或“相反”
巴豆配伍牵牛 “相反”
川乌、草乌配伍犀角 研究较少，似属“相恶”
牙硝配伍三棱 研究较少，似属“相恶”
官桂配伍石脂 “相使”或“相恶” 2 实验研究中存在的问题
用现代科学手段研究传统的“十九畏”，已经取得了一定进展，研究主要集中为毒性研究和药理研究。但总体看来，“十九畏”实验研究相对较少，研究不够系统、全面，仍存在一些问题值得探索。
a.药物品种问题
“十九畏”中的人参与党参问题、牙硝朴硝问题都需要进行药物品种的本草学研究。另外，川乌是多品种药物，“川乌、草乌不顺犀”，那么与川乌同基源的附子是否也“不顺犀”？水牛角与犀角功效相似，现代实验多用水牛角替代犀角，但二者的实验结果未必一致。
b.“十九畏”的研究面较广，必须有本草学、炮制学、中药化学及临床学科的基础知识，才能保证实验的深入、全面。
c.“十九畏”药物配伍后的比例、剂型、浓度等多方面因素的综合，对实验结果至为重要，仅考虑单方面因素势必造成实验结果的片面性。
d.实验动物类型
“十九畏”实验研究中，大多采用鼠类动物，如小鼠、大鼠。某种单一动物的实验必然有其价值，但只能片面的反映问题。不同动物对药物的敏感性及反应不同，许多实验因为所选动物的差异造成结果的不统一。因而，动物实验中应注意不同品种动物对实验结果的影响，例如，灵长目动物更接近人体，可在鼠、兔类动物实验基础上加强灵长目动物实验，进而过渡到临床验证。
e.生理、病理条件下对实验的影响
已进行的“十九畏”实验研究多在健康动物即动物的生理条件下进行，而健康动物机体对药物的反应，在质或者量上，往往与病理状态动物机体的反应不同。不同病理生理状态的动物，尤其是寒与热、虚与实之类在病机上相互独立的病理模型，可能显示不同的药物反应。人们服用药物也是在病理条件下，所以，实验中要对每一药物组增加不同病理模型进行观察，以增强实验的实用性、准确性。
f.动物与人之间存在很多差异，仅凭动物实验结果肯定或否定“十九畏”药物配伍后疗效变化、毒性变化是不客观的，毕竟“十九畏”是前人用药经验的总结，无论其所指代的具体含义如何，都是源于人们的实践。因而，不能仅凭动物实验的结论给“十九畏”定论，还应结合临床验证等进一步研究。 参考文献
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