病理说明 类风湿性关节炎病变的组织变化虽可因部位而略有变异,但基本变化相同。其特点有:
①弥漫或局限性组织中的淋巴或浆细胞浸润,甚至淋巴滤泡形成。
②血管炎,伴随内膜增生管腔狭小、阻塞,或管壁的纤维蛋白样坏死。
③类风湿性肉芽肿形成。
1.关节腔早期变化是滑膜炎,滑膜充血、水肿及大量单核细胞、浆细胞、淋巴细胞浸润,有时有淋巴滤泡形成,常有小区浅表性滑膜细胞坏死而形成的糜烂,并覆有纤维素样沉积物。后者由含有少量γ球蛋白的补体复合物组成,关节腔内有包含中性粒细胞的渗出物积聚。滑膜炎的进一步变化是血管翳形成,其中除增生的纤维母细胞和毛细血管使滑膜绒毛变粗大外,并有淋巴滤泡形成,浆细胞和粒细胞浸润及不同程度的血管炎,滑膜细胞也随之增生。在这种增生滑膜细胞,或淋巴、浆细胞中含有可用荧光素结合的抗原来检测出类风湿因子、γ球蛋白或抗原抗体复合物。
血管翳可以自关节软骨边缘处的滑膜逐渐向软骨面伸延,被覆于关节软骨面上,一方面阻断软骨和滑液的接触,影响其营养。另外也由于血管翳中释放某些水解酶对关节软骨,软骨下骨,韧带和肌腱中的胶原基质的侵蚀作用,使关节腔破坏,上下面融合,发生纤维化性强硬、错位,甚至骨化,功能完全丧失,相近的骨组织也产生废用性的稀疏。
2.关节外病变有类风湿性皮下小结,见于约10%~20%病例。在受压或摩擦部位的皮下或骨膜上出现类风湿性肉芽肿结节,中央是一团由坏死组织、纤维素和含有IgG的免疫复合物沉积形成的无结构物质,边缘为栅状排列的成纤维细胞。再外则为浸润着单核细胞的纤维肉芽组织。少数病员肉芽肿结节可出现在内脏器官中。
3.类风湿性关节炎时脉管亦常受侵犯,动脉各层有较广泛炎性细胞浸润。急性期用免疫荧光法可见免疫球蛋白及补体沉积于病变的血管壁。其表现形式有三种:①严重而广泛的大血管坏死性动脉炎,类似于结节性多动脉炎。②亚急性小动脉炎,常见于心肌、骨骼肌和神经鞘内小动脉,并引起相应症状。③末端动脉内膜增生和纤维化,常引起指(趾)动脉充盈不足,可致缺血性和血栓性病变;前者表现为雷诺氏现象、肺动脉高压和内脏缺血,后者可致指(趾)坏疽,如发生于内脏器官则可致死。
4.肺部损害可以有:
①慢性胸膜渗出,胸水中所见"RA"细胞是含有IgG和IgM免疫复合物的上皮细胞。
②Caplan综合征是一种肺尘病,与类风湿性关节炎肺内肉芽肿相互共存的疾病,已发现该肉芽肿有免疫球蛋白和补体的沉积,并在其邻近的浆细胞中查获RF。
③间质性肺纤维化,其病变周围可见淋巴样细胞的集聚,个别有抗体的形成。
淋巴结肿大见于30%的病例,有淋巴滤泡增生,脾大尤其是在Felty综合征。
病因: 尚未完全明确。类风湿性关节炎是一个与环境、细菌、病毒、遗传、性激素及神经精神状态等因素密切相关的疾病。
(一)细菌因素 实验研究表明A组链球菌及菌壁有肽聚糖(peptidoglycan)可能为RA发病的一个持续的刺激原,A组链球菌长期存在于体内成为持续的抗原,刺激机体产生抗体,发生免疫病理损伤而致病。支原体所制造的关节炎动物模型与人的RA相似,但不产生人的RA所特有的类风湿因子(RF)。在RA病人的关节液和滑膜组织中从未发现过细菌或菌体抗原物质,提示细菌可能与RA的起病有关,但缺乏直接证据。
(二)病毒因素 RA与病毒,特别是EB病毒的关系是国内外学者注意的问题之一。研究表明,EB病毒感染所致的关节炎与RA不同,RA病人对EB病毒比正常人有强烈的反应性。在RA病人血清和滑膜液中出现持续高滴度的抗EB病毒--胞膜抗原抗体,但到目前为止在RA病人血清中一直未发现EB病毒核抗原或壳体抗原抗体。
(三)遗传因素 本病在某些家族中发病率较高,在人群调查中,发现人类白细胞抗原(HLA)-DR4与RF阳性患者有关。HLA研究发现DW4与RA的发病有关,患者中70%HLA-DW4阳性,患者具有该位点的易感基因,因此遗传可能在发病中起重要作用。
(四)性激素 研究表明RA发病率男女之比为1∶2~4,妊娠期病情减轻,服避孕药的女性发病减少。动物模型显示LEW/n雌鼠对关节炎的敏感性高,雄性发病率低,雄鼠经阉割或用β-雌二醇处理后,其发生关节炎的情况与雌鼠一样,说明性激素在RA发病中起一定作用。
寒冷、潮湿、疲劳、营养不良、创伤、精神因素等,常为本病的诱发因素,但多数患者病前常无明显诱因可查。
治 疗 类风湿性关节炎至今尚无特效疗法,仍停留于对炎症及后遗症的治疗,采取综合治疗,多数患者均能得到一定的疗效。现行治疗的目的在于:①控制关节及其它组织的炎症,缓解症状;②保持关节功能和防止畸形;③修复受损关节以减轻疼痛和恢复功能。
(一)一般疗法 发热及关节肿痛、全身症状严重者应卧床休息,至症状基本消失为止。待病情改善两周后应逐渐增加活动,以免过久的卧床导致关节废用,甚至促进关节强直。饮食中蛋白质和各种维生素要充足,贫血显著者可予小量输血,如有慢性病灶如扁桃体炎等在病人健康情况允许下,尽早摘除。
(二)药物治疗
1.非甾体类抗炎药(NSAIDS) 用于初发或轻症病例,其作用机理主要抑制环氧化酶使前列腺素生成受抑制而起作用,以达到消炎止痛的效果。但不能阻止类风湿性关节炎病变的自然过程。本类药物因体内代谢途径不同,彼此间可发生相互作用不主张联合应用,并应注意个体化。
(1)水杨酸制剂:能抗风湿,抗炎,解热,止痛。剂量每日2~4g,如疗效不理想,可酌量增加剂量,有时每日需4~6克才能有效。一般在饭后服用或与制酸剂同用,亦可用肠溶片以减轻胃肠道刺激。
(2)吲哚美辛:系一种吲哚醋酸衍生物,具有抗炎、解热和镇痛作用。患者如不能耐受阿斯匹林可换用本药,常用剂量25mg每天2~3次,每日100mg以上时易产生副作用。副作用有恶心、呕吐、腹泻、胃溃疡、头痛、眩晕、精神抑郁等。
(3)丙酸衍生物:是一类可以代替阿斯匹林的药物,包括布洛芬,(ibuprofen)萘普生(naproxen)和芬布芬(fenbufen)作用与阿斯匹林相类似,疗效相仿,消化道副作用小。常用剂量:布洛芬每天1.2~2.4g,分3~4次服。萘普生每次250mg,每日2次。副作用有恶心、呕吐、腹泻、消化性溃疡、胃肠道出血、头痛及中枢神经系统紊乱如易激惹等。
(4)灭酸类药物:为邻氨基苯酸衍生物,其作用与阿斯匹林相仿。抗炎酸每次250mg,每日3~4次。氯灭酸每次200~400mg,每日3次。副作用有胃肠道反应,如恶心、呕吐、腹泻及食欲不振等。偶有皮疹,肾功能损害,头痛等。
2.金制剂 目前公认对类风湿性关节炎有肯定疗效。常用硫代苹果酸金钠(gold, sodium thiomalatemyochrysin)。用法第一周10mg肌注,第二周25mg。若无不良反应,以后每周50mg。总量达300~700mg时多数病人即开始见效,总量达600~1000mg时病情可获稳定改善。维持量每月50mg。因停药后有复发可能,国外有用维持量多年,直至终身者。金制剂用药愈早,效果愈著。金制剂的作用慢,3~6个月始见效,不宜与免疫抑制剂或细胞毒药物并用。若治疗过程中总量已达1000mg,而病情无改善时,应停药。口服金制剂效果与金注射剂相似。副作用有大便次数增多,皮疹,口腔炎,肾损害等,停药后可恢复。
口服金制剂金诺芬(Auranofin)是一种磷化氢金的羟基化合物。剂量为6mg每日一次,2~3月后开始见效。对早期病程短的患者疗效较好。副作用比注射剂轻,常见为腹泻,但为一过性,缓解显效率62.8%。
3.青霉胺 是一种含疏基的氨基酸药物,治疗慢性类风湿性关节炎有一定效果。它能选择性抑制某些免疫细胞使IgG及IgM减少。副作用有血小板减少,白细胞减少,蛋白尿,过敏性皮疹,食欲不振,视神经炎,肌无力,转氨酶增高等。用法第一个月每天口服250mg,第二个月每次250mg,每日2次。无明显效果第三个月每次250mg,每日三次。每次总剂量达750mg为最大剂量。多数在3个月内临床症状可改善,症状改善后用小量维持,疗程约一年。
4.氯喹 有一定抗风湿作用,但显效甚慢,常6周至6个月才能达到最大疗效。可作为水杨酸制剂或递减皮质类固醇剂量时的辅助药物。每次口服250~500mg,每日2次。疗程中常有较多胃肠道反应如恶心、呕吐和食欲减退等。长期应用须注意视网膜的退行性变和视神经萎缩等。
5.左旋咪唑 可减轻疼痛、缩短关节僵硬的时间。剂量为第一周50mg,每日1次,第二周50mg,每日2次,第三周50mg,每日3次。副作用有眩晕、恶心、过敏性皮疹、视力减退、嗜睡、粒细胞减少、血小板减少、肝功能损害、蛋白尿等。
6.免疫抑制剂 适用在其它药物无效的严重类风湿性关节炎患者,停药情况下或激素减量的患者。常用的有硫唑嘌呤,每次50mg,每日2~3次。环磷酰胺每次50mg,每日2次。待症状或实验室检查有所改善后,逐渐减量。维持量为原治疗量的1/2~2/3。连续用3~6个月。副作用有骨髓抑制、白细胞及血小板下降,肝脏毒性损害及消化道反应、脱发、闭经、出血性膀胱炎等。
氨甲蝶吟(MTX)有免疫抑制与抗炎症作用,可降血沉,改善骨侵蚀,每周5~15mg肌注或口服,3个月为一疗程。副作用有厌食、恶心、呕吐、口腔炎、脱发、白细胞或血小板减少、药物性间质性肺炎与皮疹。可能成为继金和青霉胺之后被选用的另一缓解性药物。
7.肾上腺皮质激素 肾上腺皮质激素对关节肿痛,控制炎症,消炎止痛作用迅速,但效果不持久,对病因和发病机理毫无影响。一旦停药短期内即复发。对RF、血沉和贫血也无改善。长期应用可导致严重副作用,因此不作为常规治疗,仅限于严重血管炎引起关节外损害而影响重要器官功能者,如眼部并发症有引起失明危险者,中枢神经系统病变者,心脏传导阻滞,关节有持续性活动性滑膜炎等可短期应用,或经NSAIDS、青霉胺等治疗效果不好,症状重,影响日常生活,可在原有药物的基础上加用小剂量皮质类固醇。如奏效不著可酌情增加,症状控制后应逐步减量至最小维持量。
醋酸氢化泼尼松混悬液可作局部关节腔内注射,适用于某些单个大关节顽固性病变,每次关节腔内注射25~50mg,严防关节腔内感染和骨质破坏。去炎舒松特丁乙酸酯,是一种适合关节内给药的长效皮质类固醇,一次量为10mg,膝关节为30mg。
8.雷公藤 经国内多年临床应用和实验研究有良好疗效。有非甾类抗炎作用,又有免疫抑制或细胞毒作用,可以改善症状,使血沉和RF效价降低,雷公藤多甙60mg/d,1~4周可出现临床效果。副作用有女性月经不调及停经,男性精子数量减少,皮疹,白细胞和血小板减少,腹痛腹泻等。停药后可消除。
昆明山海棠,作用与雷公藤相似,每次2~3片,每天3次。疗程3~6月以上。副作用头昏、口干、咽痛、食欲减退、腹痛、闭经。
9.其它治疗 胸腺素、血浆去除疗法等尚待探索。
(三)理疗 目的在于用热疗以增加局部血液循环,使肌肉松弛,达到消炎、去肿和镇痛作用,同时采用锻炼以保持和增进关节功能。理疗方法有下列数种:热水袋、热浴、蜡浴、红外线等。理疗后同时配以按摩,以改进局部循环,松弛肌肉痉挛。
锻炼的目的是保存关节的活动功能,加强肌肉的力量和耐力。在急性期症状缓解消退后,只要患者可以耐受,便要早期有规律地作主动或被动的关节锻炼活动。
(四)外科治疗 以往一直认为外科手术只适用于晚期畸形病例。目前对仅有1~2个关节受损较重、经水杨酸盐类治疗无效者可试用早期滑膜切除术。后期病变静止,关节有明显畸形病例可行截骨矫正术,关节强直或破坏可作关节成形术、人工关节置换术。负重关节可作关节融合术等。
一般说来早期即予积极的综合性治疗,恢复大多较好。起病急的优于起病缓者,男性较女性为好,仅累及少数关节而全身症状轻微者,或累及关节不属对称分布者,往往病程短暂,约有10%~20%患者因治疗不及时而成残废。本病不直接引起死亡,但严重晚期病例可死于继发感染。