这种药物在国内既未上市，其治眼药的适应症也未获批准，而许多医院却把这一非法来源的药物作为“特效药”推销给患者。

9月15日，上海市第一人民医院（以下简称市一医院)阿瓦斯汀眼球注射事件发生已有一周，对于何种原因引发了这次意外，至今仍无答案。

可以确定的是，此次意外已充分暴露出国内眼科领域普遍存在的“非法用药”问题，背后的原因发人深思。

出现问题后继续注射

9月7日到8日，上百名曾在上海市一医院接受过阿瓦斯汀球内注射治疗的患者突然接到院方电话，要求其立即赶到医院复查，其中不少人是在晚上接到的电话。

这是中国卫生史上一次罕见的“患者召回”事件，共涉及116名病人。事后证实，其中约有一半的病人出现了眼睛红肿、视物模糊等症状。有多名病人对南方周末记者称，打针后当天感到剧痛，次日一度仅有光感，没有视力。有媒体遂以“55名患者失明”予以概括，此说法后被上海市卫生局指为失实。

截至目前，在医生的劝说下，被召回的患者中，已陆续有十多人相继出院，不过仍有多名患者对南方周末记者称，自己的视力严重受损，因而拒绝出院。

医院能主动召回病人被普遍视为难得之举。不过让病人们颇为不满的是，9月6日有病人注射阿瓦斯汀后，次日就出现问题，不少病人返回市一医院就诊，院方已于8日上午开始打电话“召回”病人，然而不知何故，8日下午，市一医院眼科却仍按照预约时间给70余名病人注射了阿瓦斯汀。

9月9日，事发第二天，上海市卫生局对媒体通报市一医院“眼科门”事件，病人们被初步诊断为“眼内炎”。“眼内炎”的诊断意味着患者病情可能系细菌感染引起。事发次日即有消息传出，市一医院的化验结果证实引发感染的是某种格兰氏阴性菌。患者因此被“紧急召回”。

然而，随着事态的升级，特别是事件中所使用的阿瓦斯汀来路不明后，情况开始复杂，真相也模糊起来。

9月14日，参加上海“眼科门”事件会诊的眼底病专家赵明威向媒体透露了最新调查结果，称没有在患者的眼睛分泌物标本中发现细菌，暂时排除使用“阿瓦斯汀”后导致细菌感染。

于是，究竟是何原因导致病人发病，在事发一周后继续成为悬念。

在上海市卫生局的通报和媒体的报道中，对于被“召回”病人出现的异常状况，均称之为“不良反应”。不过，这一说法受到业内人士的质疑。

作为专业术语，世界卫生组织和我国药品法规对“药品不良反应”均有严格定义。按照世界卫生组织国际药物监测合作中心的规定，药物不良反应系指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反应。该定义排除“用药不当”所引起的反应。

中国《药品不良反应报告和监测管理办法》对药品不良反应的定义是：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。

然而，“召回”事件中所涉及的药品阿瓦斯汀，无论是国内还是国外，其获批的功能却是用以治疗直肠癌等癌症，而不是眼疾。而且，该药的生产商罗氏公司明确表示，该药目前尚未在中国内地上市。也就是说，市一医院给病人所用的阿瓦斯汀来路不明。

一位业内人士对南方周末记者称，这意味着市一医院给病人治疗眼睛的阿瓦斯汀，既涉嫌“用药不当”，又可能是不合格药品，均不易草率归入“药品不良反应”。

9月12日，上海“打假医生”陈晓兰在博客上公开质疑阿瓦斯汀事件的定性，认为其不属“药品不良反应”，而是假药，涉嫌刑事犯罪。

据悉，对于“不良反应”说，罗氏公司也颇有异议，因为这意味着其药品本身可能存在问题。有消息人士向南方周末透露，有关部门已注意到此细节，并打算在以后的通报中将“不良反应”修正为“（患者的)不适感受”。

抗癌药违法治眼病

此次被“召回”的病人共有两批，共计111人，他们分别于9月6日和9月8日在市一医院接受了一种特殊的治疗——一种原本用以治疗癌症的药品，被医生擅自改变适应症及给药途径，用以治疗眼部疾病。

确切地讲，病人们接受的是一个在两三分钟内完成的简易手术，其名称为“阿瓦斯汀玻璃体注射术”。具体而言，医生需要将一支100毫克／4毫升阿瓦斯汀分40名左右的病人用，向每名患者的眼球内注射1.25毫克阿瓦斯汀（另1.25毫克作为损耗)。

医方在一份“注射须知”中对这种做法的解释是：一瓶针剂价格较高，并非医院提供，每次注射前由一名患者自行买药，由当次注射病人共同平摊药费。这也意味着病人无法取得所用药品的发票。

患者们不知道，医生的做法违反了药品管理法，该法第48条规定，药品所标明的适应症或者功能主治超出规定范围的，按假药论处。

有业内人士对南方周末记者称，作为抗癌药注册的阿瓦斯汀，适应症由癌症变成眼底病，给药途径由静脉注射改为眼球内注射，已经变成一种新药，按照药品管理相关规定，必须重新注册。

由于每次参与治疗的人数不等，每位病人负担的药费也不一，多次接受过此种治疗的常熟患者杭波至少经历过每次280元、200元、125元三个价格。除了支付并不固定的药费，病人每次还要支付200元的“手术费”。这笔费用被打在收费单据上，可以通过医保报销。

市一医院所有接受阿瓦斯汀注射眼球内注射治疗的患者，在打针之前签订了一份“知情同意书”，按照“注射须知”中的说法，这意味着患者是经“慎重考虑”主动要求进行手术。

多位患者向南方周末记者承认，医生确实向其告知了相关事项，特别是可能出现的感染风险。但是这种风险只有万分之一到千分之一，以前从没出现过。

有业内人士向南方周末记者指出，由于改变了给药途径，且药品本身来路不明，病人感染风险大大加大。

眼科公认特效药？

通过球内注射阿瓦斯汀治疗黄斑变性等疾病，按照眼科副主任孙晓东的说法，市一医院3年前就已经开展了这种治疗。

2007年9月，在一篇发表于《眼科新进展》杂志的论文中，孙晓东和他的合作者详细描述了阿瓦斯汀用以治疗眼部疾病的前景：“……注射局限于眼内，对全身影响不大，较少引起全身副作用。并且玻璃体内注射简便迅速，方便患者的同时减少痛苦，容易普及，价格便宜，并节约了医疗资源……”

这种疗法几年内迅速普及。除了市一医院，上海市以此种疗法闻名的还有新华医院，北京则有协和医院。保守估计，目前全国至少有三十家医院开展了类似治疗或研究，其中不乏四川华西医院、北大医院等知名三甲医院。

在市一医院，南方周末记者发现，注射阿瓦斯汀的病人当中，除了作为主要适应症的黄斑变性病人，还有青光眼、白内障、高度近视等病人，几乎囊括了所有眼底急、慢性病。

多名接受治疗的患者从医生处得到的信息是：这种药物是治疗他们疾病的惟一办法。一名在市一医院接受治疗的患者对南方周末记者说，医生告诉他，如果不打阿瓦斯汀，就要打一万多元的一种针。不过，南方周末记者采访的多名患者均称，打完阿瓦斯汀后，原病情仅能短期好转，过一个月还得再打。而市一医院发给病人的“注射须知”中也称，“反复玻璃体内注射治疗是必须的”。

在市一医院，病人每次“打针”均需排起长队，以至于出现了从中“倒号”的“黄牛”。而北京协和医院据说更甚，一位曾在两所医院均接受阿瓦斯汀注射治疗的患者说，正是因为在协和医院的患者太多才改在市一医院注射。而上海新华医院由于价格较高（据说每次的药费和手术费均为500元)，也使得更多的上海患者来到市一医院“打针”。

事实上，市一医院“出事”之前，阿瓦斯汀玻璃体注射术已经成为一种“主流”的眼病疗法。今年3月份在上海召开的全国眼底病会议上，提交大会的论文中，有52篇谈及阿瓦斯汀注射治疗，共涉及33家医院。

北大人民医院眼科专家赵明威在接受媒体采访时说，阿瓦斯汀已是国内眼科临床公认的治疗老年黄斑变性的特效药，（上海市第一人民医院事件)并不会影响该药继续在临床上用于黄斑变性的治疗。

药品非法来源成谜

上海罗氏新闻发言人曹涌对媒体承认，阿瓦斯汀仅仅在今年完成了在中国内地的注册，尚未开始上市经营。这也意味着市一医院用的那些没有发票的阿瓦斯汀，均来源于非法渠道。

在一位业内人士看来，市一医院在“注射须知”中强调药品为病人自行购买，目的正是为了规避药品渠道的风险。

不过，这种说法受到患者的普遍质疑，他们在事发后曾相互打听，每次打针时究竟是哪个病人买的药，但无一人承认。一名黄姓患者的家属对南方周末记者称，向其收钱的其实是护士。

事实上，即使“注射须知”中所说属实，也并不能真正为院方开脱责任。 法中明确规定，医生必须使用经过批准的药品，否则将予以处罚。

市一医院的阿瓦斯汀究竟来源何处？一位曾因长期打针而与医生相熟的患者对南方周末记者称，医生曾告诉他，药是经上海瑞金医院从香港进过来的。

南方周末记者经查询，发现瑞金医院内确实有一家擅长治疗肿瘤的合资民营医院，不过南方周末记者致电该诊所时，对方工作人员否认从该院可以买到阿瓦斯汀。

有业内人士认为，如此众多的医院在阿瓦斯汀上市之前即开展相关治疗和研究，其背后很可能存在药品走私问题。南方周末记者获悉，药监部门已经就市一医院的阿瓦斯汀药品来源等问题展开调查。


来源：柴会群

来源：南方周末
－－－－－－－－－－－9月10日，上海市卫生局披露，上海市第一人民医院有116名眼部出现“黄斑变性”的患者接受“阿瓦斯汀”的注射治疗，其中61人出现眼部红肿、视力模糊等局部反应症状。上海市卫生局给出的初步诊断意见是“眼内炎”。

“阿瓦斯汀”是瑞士罗氏制药公司的明星抗癌药品，迄今为止全球已有超过80万患者使用。今年2月，阿瓦斯汀获得中国国家食品药品监督管理局批准在国内上市，名为“安维汀”，适用于治疗“转移性直肠癌”。不过，由于安维汀尚未走完价格审定流程，目前，在国内的正规渠道依然无法购买。

但从2009年开始，安维汀已通过“走私”渠道进入国内并大规模使用，不仅用于治疗直肠癌，还有10万人次将其用于治疗眼病。事实上，它被视为“黄斑变性”眼病的唯一有效治疗手段。

而这场61人的大规模药物不良反应，最终让安维汀成为了公众关注的焦点。在此前一年多的时间里，它一直潜行在一个由“治疗手段缺乏、利益驱动、监管缺位”织就的灰色地带。

无奈的“超适应症用药”

“现在，很多治疗特别是肿瘤治疗，经常出现超适应症用药。这是一个普遍现象。”9月15日，一位医学专业人士对本报记者表示。

这位人士告诉记者，在临床治疗中，特别是在疑难杂症的治疗中，当医生觉得没有更好的治疗方案，已经“无计可施”时，会选择“超适应症使用”药物。这时候，医生会依据自己的专业判断，在取得病人家属的认可后，为病人使用超适应症的药物，“应该说，这是比较普遍的”。

所谓的“适应症”即“功能主治”，也就是药物等适合运用的范围、标准，须在药物说明书中明确标记。而“超适应症用药”是指，超出监管机构批准的适应症和超出批准的使用人群。

而“超适应症用药”的原理是，根据药物的药理作用，就可推测出它在其他相关疾病上的可能用途，比如，如将抗精神病药物奎硫平用于抑郁症的治疗。

“美国的医院和医生，就经常将药物用于标记外的适应症，在超适应症用药时，只要药品是市场上可买到的、批准过的产品，医生开方就属于合法。”这位人士称。事实上，美国的许多“老药新用”，就是由临床大夫率先大胆实践，经过系统性临床验证，最终才得到批准的。

安维汀是瑞士罗氏制药的明星抗癌药品，2004年就已经在美国上市，2009年其全球销售额高达59亿美元。2010年2月，安维汀在中国获批的唯一适应症是，转移性直肠癌，预计将在10月上市。

一种治疗直肠癌的药物，何以被用于治疗眼病？

对“黄斑变性”眼病患者来说，一个残酷的现实是，这种慢性眼病，能引起视力不可逆的急剧下降，但至今为止，仍未找到一种针对性的特效药物。

前述人士指出，安维汀的主要功能是抑制血管细胞生成，对“黄斑变性”眼病患者进行眼球注射治疗，可控制病情继续恶化，在眼科临床上使用较为普遍。

2009年，安维汀开始在国内大规模用于治疗“黄斑变性”，北京艾格眼科董事长刘保松此前曾公开称，“全国用过此药治疗眼底病的至少也有10万例次以上”。而上海市第一人民医院，在此次出事之前，也早已开始采用这一治疗手段，但未有不良反应报告。

在接受本报记者采访时，多位业内人士均表示，超适应症用药，不出事最好，一旦出事，医生的风险最大，“想办法治病，但一旦出现不良后果，医生往往被推到风头浪尖，且百口莫辩”。

上海市第一人民医院的一位医生，坚决否认医院使用安维汀是为了谋利。他一再强调，当时决定使用这药，仅仅是因为效果好，价格低。

失控的“灰色”入市通道

“这次事件中，药品来路不正才是死穴。”一位医生如此评价此次事件。

在他看来，此案中最值得关注的问题是，作为一种尚未在国内正式上市的药品，是通过何种渠道进入到医院和患者手中的？这些灰色的环节，是不是此次大规模不良反应的诱因？

一种未经证实的猜测称，此次病患注射的安维汀，由上海市第一人民医院眼科某位医师和一位院内患者共同到上海另外一家医院购买。而这另一家医院，则聘用了一位中国香港籍的职业医师。由于罗氏的安维汀已经在香港上市，该药物便是由该医师从香港带回。

上述医生对本报记者表示，通常在这种情况下，医生会对病人家属如实讲述，“有这样一种药品，对你的病可能有效果，但是我们医院没法提供。如果你有渠道，可以去购买来，我们帮忙注射。”

一位业界人士对本报记者表示，目前，抗肿瘤药物个人走私的情况还是比较普遍的，如通过网上订购，从印度、香港等地带入境等方式。

而在这条灰色通道中，分包和冷链运输，是两个蕴藏着巨大风险的环节。

香港视网膜病变协会6月的内部期刊显示，安维汀原始包装是较大剂量的100毫克/4毫升，在更符合成本效益的原则下，安维汀需再包装成最多数量的更小剂量的组合，以用于治疗更多的湿性老年黄斑病变病人。但这额外药剂处理的工序，无可避免地增加了药物受微生物污染的风险，可能引起感染及影响药性的稳定及质素，从而降低其效用。如果不是在无菌室调配的，药物极有可能受到微生物污染。

同时，安维汀一定需要冷链运输，必须在0到4摄氏度的条件下保存。但那些通过各种走私渠道进来的安维汀，显然在《药品经营质量管理规范》监管之外，这或许也会影响药品的疗效和安全性。

不过，9月17日，上海市卫生局宣传处副处长宋国梵在接受本报记者电话采访时表示，“最终的调查结果还没有出来。但目前的调查发现,这些不良反应导致的眼内炎症，不是细菌引起的。”


迟到的准入和监管

一个2004年已在美国上市的明星药物，何以需要通过“走私”进入中国内地？此次安维汀事件，也凸显出新药临床试验审批滞后的弊端。

2004年安维汀全球上市，最初的适应症是直结肠癌，2006年10月，新增适应症非小细胞肺癌，2007年，欧盟国家批准用于乳腺癌。但直到2010年2月，该药才拿到中国国家食品药品监督管理局（SFDA)的批文。

“目前，国内新药上市的速度普遍比国外晚2年左右。”17日，RDPAC（中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会)媒体总监左玉增对记者表示。

“明明一种药对治疗有效，但又在国内买不到，只能通过其他渠道到境外购买。”一位医生对记者表示，目前的审批程序，满足不了患者要重见光明的要求，满足不了医生治病救人、使患者尽快恢复光明的迫切心情。“如果不走‘灰色’途径，国内的患者可能要比国外的患者多等几年，才能用上同样的药物。”

新药临床试验申报，在业内称为“IND申报”，主要是指一个新开发的药物在完成规定程序的动物试验后，向国家食品药品监督管理局申请进入人体临床试验的过程。从官方公布的信息看，美国IND审批的时间为30天，印度为40天，中国为60-90天。而在实际操作中，“一年多也很正常”。

桑迪亚医药技术公司董事长王晓川表示，用9-12个月的时间申请一张新药临床试验证书，“国内新药临床审批的动作，也许是全世界最慢的”。

左玉增对记者表示，SFDA的人手不够，是审批速度滞后的重要原因。“美国FDA做新药审批的有2200人，一年才批几十个新药；中国SFDA只有120个人，一年的批复可能要上万个。业务压力的确太大。”

北京凯维斯医药咨询公司总经理谢燕彬则指出，很多待批项目都处于计算机排队状态，不仅与国家药品审评机构人员不够有关，而且，国内外对新药概念的理解也不一样——在美国等国家，只有获得一种新的化合物才叫新药，而国内，通常只要之前没有上市的就都叫新药。这导致IND申报的数量过多，“其实，其中有一部分并不是真正意义上的新药”。

2009年之后，当安维汀事实上已经大量进入中国内地，并被大规模“超适应症使用”时，它却始终在监管者的视线之外。

罗氏的利益和责任

当然，即便是在安维汀已经正式上市的美国，那些“超适应症使用”安维汀的眼病患者，也不会从制造商罗氏那里获得任何保障。目前，全球没有一个国家的监管部门认可安维汀是眼科药物。

在美国，对药物的“超适应症使用”，有一条明确的“红线”，那就是：相关药商不得做非批准适应症的宣传和推广，否则，就是违规。“药厂宣传或促销标记外适应症则属于违法，重则受罚几亿美元。”前述医学专业人士表示。

但事实上，罗氏根本无意为安维汀申报“眼病”这一新的适应症。上海罗氏制药新闻发言人曹涌对记者表示，过去没有申报过安维汀的用途改变，现在也没有，将来也不会有。

对于扩大适应症带来的销售额扩大的诱惑，罗氏竟不为所动。这背后隐藏着另一个秘密。

上述业内人士指出，目前，有一款正式注册治疗老年黄斑病变的药物Lucentis，亦由罗氏生产，但每针费用高达8000多元。而安维汀与其同属抑制血管内皮细胞生长因子药物，对抑制老年黄斑病变的不正常血管生长有类似功效，费用只需80多元，价格差距巨大。

从美国2007年红皮书中可以看出，眼病患者使用0.5mg的Lucentis费用为1950美元，而使用1.25mg的安维汀费用仅为7美元，前者是后者的250多倍。

目前，除北美市场之外，罗氏已将Lucentis的全球销售权转让给了诺华制药。同为瑞士药厂的诺华制药，持有罗氏30%股份，是其第二大股东。

“诺华也参与了Lucentis的研发，在lucentis上投入很多，它肯定也不想让廉价的安维汀这么快就取代lucentis。”上述业内人士表示，不排除罗氏和诺华私下有约定，不支持安维汀超适应症使用治疗湿性老年黄斑病变，从而限制安维汀的销售途径，以帮助lucentis的销售额增长。

但一位业内人士认为，安维汀长期在眼科领域灰色使用的状况，罗氏一直心知肚明，而罗氏却不去申请新的适应症，也不做更适合眼科使用的小包装，对于目前的混乱状况有应负的责任。

“这么多年，罗氏迟迟不申请眼科适应症，迟迟不开发眼科用、小包装药品，同时对在眼科超适应症使用的情况听之任之。无论如何，罗氏此举是不负责任的。”这位人士评价说。

他指出，既然临床已经在较多使用了，一个负责任的公司就应该对此问题进行深入研究，包括开发眼科用小包装药品，给临床医师和监管机构一个明确的回答：安维汀能否用于治疗眼病？

客观上有效，但并非“合法”用途，这或许就是安维汀长期“灰色”使用的症结所在。而最大的受害者，是全球众多的眼病患者。

“由于药厂未申报这一适应症，不需要负责监控任何‘适应症外用药治疗’所产生的副作用。因此，以安维汀作适应症外用药治疗的病人，将永远无法得知使用该药后整体出现严重不良反应的数据。”上述业内人士指出。

事实上，国外有文献记载，葡萄牙过去便有六名老年黄斑病变患者，在注射安维汀后失明。但从法律意义而言，罗氏对此无需担负责任。

正是在此背景下，美国国家卫生研究院下属的眼科研究所投资了1600万美元，对上述两种药物对眼病的疗效进行平行对照临床研究，以期确定安维汀的合法身份。但这一研究至今未有公开结论。


来源：21世纪经济报道
－－－－－－－－－－－上海市政府新闻办公室2日发布消息称，在上海市第一人民医院眼科假药事件中涉嫌从非法渠道购入假药Avastin，并直接销售给病人的上海瑞安肿瘤诊所已被有关部门依法立案调查，责令其停止执业。目前，此案已移送公安机关立案侦查，部分涉案人员已被公安机关刑事拘留。

　　上海市第一人民医院眼科事件发生后，上海市食品药品监督管理局截获了4瓶Avastin药品和残存物。经上海药品鉴定机构和罗氏公司总部对药品所含成分，以及药品包装材料、说明书等进行鉴定确认，造成该事件所涉及的药品是假冒罗氏Avastin产品的假药。

　　现查明，该假冒罗氏的Avastin药品系由上海瑞安肿瘤诊所从非法渠道购入，并直接销售给眼科病人，由病人带到上海市第一人民医院接受治疗。瑞安诊所是一家由香港安美国际有限公司和瑞金医院合资成立的营利性医疗机构，2006年7月瑞安诊所取得医疗机构执业许可证，香港安美国际有限公司隶属于香港健力控股有限公司(GenRx　Holdings　Limited)。在事件发生过程中，瑞安诊所及其多名员工勾结社会上的不法药贩，进行了药品非法经营活动。

　　上海市第一人民医院眼科事件发生后，上海市政府有关部门立即对瑞安诊所和相关单位依法立案调查，对瑞安诊所采取了责令停止执业的行政措施，对瑞安诊所违法经营假药涉及的电脑、药品储存设备等工具依法实施了强制查封和扣押。目前，案件已移送公安机关依法立案侦查，部分涉案人员已被公安机关刑事拘留。

　　上海市政府有关部门表示，在案件查实后，将对相关单位依法予以严肃查处，并向社会公布。

　　上海市第一人民医院眼科事件发生后，上海市卫生局及时组织了市级眼科专家，成立了专门工作班子和救治小组，指导上海市第一人民医院对病人进行精心治疗。在此事件中涉及病人的不适症状已全部消除，目前还有6名病人在院观察。


来源：新华网
－－－－－－－－－－－又是罗氏制药！