硫嘌呤甲基转移酶(thlopurina methyltransferase，TPMT)是灭活抗白血病药物 6-巯基嘌呤(6-MP)的药物代谢酶，其活性表现出遗传多态性，给予TPMT 遗传性缺乏的患者使用标准剂量的 6-MP，会出现严重、甚至致命的血液系统毒性。而比标准剂量低10～I5倍的6-MP可成功治疗这些患者。由此可见，检测这些药物代谢酶的遗传多态性将有助于临床合理用药，减少药物毒副作用。
2.药物转运蛋白
近年来药物转运蛋白的遗传多态性研究也倍受关注。尤其是多药耐药基因MDRI 编码的P-糖蛋白。P-糖蛋白的作用首先在肿瘤细胞中发现，它作为ATP依赖的流出泵用于预防细胞内肿瘤化疗药物的蓄积。现在普遍认为，肿瘤细胞内 P-糖蛋白的过量表达和骨髓组织的低水平表达是造成患者对化疗不敏感并容易产生骨髓毒性的原因。已有研究证明，MDRIC3435T多态性与P-糖蛋白的表达相关，3435CC基因型表达水平较高，在P-糖蛋白的抑制剂双嘧达谟存在的情况下，地高辛吸收的AUC显著低于 3435TT基因型个体。双嘧达谟使3435CC基因个体的地高辛吸收率提高了55%，3435TT基因型个体提高了20%。
3.药物靶标和受体
涉及受体、酶和其他靶蛋白的遗传多态性在许多情况下也影响了机体对特定药物的反应性。例如，β 肾上腺素受体基因突变可能影响药物反应。个体对β 肾上腺素受体阻滞剂普萘洛尔的反应存在着很大的差异，其中体内 β 肾上腺素受体数量的变化是造成这种差异的主要原因之一，另一方面，遗传背景不同的种族对 β 肾上腺素受体阻滞剂或激动剂的敏感性也存在着差异。β 受体常见遗传多态性为 Ser49Gly 与 Gly389Arg 多态性，临床试验表明，1健康受试者在使用 β1受体选择性阻滞剂后，血压的降低均与Ser49Gly与Gly389Arg多态性关联，表现为389Arg 纯合子血压降低的程度更为显著。同时在高血压病人中进行的临床试验揭示，β 肾上腺素受体单倍型可作为美托洛尔抗高血压疗效的预测指标。β 肾上腺素受体1 2在人体内也呈多态性表达，导致哮喘病人对某些药物反应的个体差异。例如，β 肾上腺素受体编码区域密码子 16 呈多态性(Gly16Arg)。与 Gly16 纯合子携带者相比较，Arg16 纯合子和携带者对受体激动剂沙丁胺醇的反应分别强 5.3和2.3倍。类似的结果在哮喘患儿和正常儿童中也有出现。血管紧张素转换酶(ACE)的基因多态性显著影响ACE 的功能并导致对 ACE抑制剂的敏感性发生改变。表现在ACE 的 16 号内含子具有缺失基因型的病人比具有插入基因型的病人有较高的细胞质ACE活性;在蛋白尿性肾小球疾病病人中应用ACE抑制剂依那普利后,带有缺失基因型的病人蛋白尿和血压无改善,但在插入基因型的病人两者显著降低。血管紧张素ⅡI 型受体 (AT1R)基因A1166C 多态性与集体对血管紧张素Ⅱ的反应性及多数降压药物的治疗效果有关[22];载脂蛋白 E 突变与阿尔茨海默病患者对四氢氨基丫啶的反应性等医学.全.在.线www.lindalemus.com。
上述研究进展表明，药物总的药理学作用并不是单基因性状，而是由编码参与多种药物代谢途径、药物处置和药物效应的多种蛋白的若干基因决定的。当应用某种药物时，如果代谢这种药物的酶基因或转运这种药物的转运体基因发生变异而具有多态性特征时，不同个体可能产生显著不同的药物浓度，引起浓度依赖性效应差异;相应地，如果药物相关代谢酶基因或转运体基因不具有多态性特征，但药物作用位点基因发生变异，则不同作用位点基因型个体即使面对同一种药物血浆浓度，也会发生作用位点基因型依赖性反应差异;而如果用药个体既具有药物代谢酶或转运体基因的变异，同时又有药物作用位点基因的变异，其联合影响就会引起更多、更复杂的反应差异。因此，依据病人基因组特征优化给药方案，真正做到因人而异，“量体裁衣”，实现由 “对症下药”到“对人下药”，即给药方案个体化，才能取得高效、安全、经济的最佳治疗效果。
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