甲氨蝶呤

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甲氨蝶呤

药物类别：

抗肿瘤药

所属类别：

抗代谢药

药物名称：

甲氨蝶呤

英文名称：

Methotrexate

药物别名：

序号	中文别名	英文别名
1	密都锭
2	美素生
3	氨甲叶酸
4	氨甲蝶呤

制剂/规格：

序号	制剂	规格
1	注射剂(粉)	5mg；10mg；25mg；50mg；100mg；1g
2	片剂	2.5mg；5mg

成份/化学结构：

序号	成份	化学结构
1	MethOtrexate

药理作用：

MTX为抗叶酸类抗肿瘤药，对多种动物肿瘤有抑制作用。实验证明，它对二氢叶酸还原酶有强大而持久的抑制作用，使二氢叶酸不能转变成四氢叶酸，从而使5,10-甲撑四氢叶酸产生不足，脱氧尿苷酸生成脱氧胸苷酸的过程受阻，致DNA合成障碍。MTX作用于细胞周期中的S期，属周期特异性药物，对增殖期细胞作用强，但大剂量时对非增殖细胞特别是肝细胞也有直接毒性作用。也可以阻止嘌呤核苷酸的合成，导致RNA及蛋白质合成障碍。MTX的细胞毒作用可被亚叶酸钙(CF)所对抗，临床常用CF作为解毒剂。

药动学：

用量小于30mg/m²时，口服吸收良好，T_max为1～5小时，但大剂量或与食物同服时吸收较差。肌内注射后T_max为0.5～1小时，血浆蛋白结合率约为50％，血中浓度维持较久。用25～100mg/m²静滴时，坪浓度为1～10μmol/L，大剂量滴注时可达0.1～1mmol/L。本品不易通过血脑屏障，大剂量给药时脑脊液中含量增加，可达到杀细胞浓度。主要分布于肝、肾、小肠上皮，与这些器官中二氢叶酸还原酶含量高有关。也可分布到胸腔、腹腔等体腔内，有胸、腹水存在时，可成为一个储库，逐渐释放药物，造成血药浓度持续升高，引起严重毒性。主要以原形从尿中排出，48小时内尿中排出量可达90％。有报道：静脉滴注MTX后约30小时，出现一个类似再吸收的药物浓度峰。

适应症：

1.急性白血病、绒毛膜癌。
2.头颈部癌、膀胱癌、乳腺癌。
3.恶性淋巴瘤、肺癌、胃肠道癌、肝癌等。

用法用量：

1.急性白血病用于维持治疗，20mg/m²，每周1次，口服或静脉给药，并根据每周所测白细胞和血小板计数调整剂量。鞘内注射：治疗中枢神经系统白血病，每次lO～15mg，每周2～3次，直至缓解。预防中枢神经系统白血病，剂量同上，每周2次，共用5～6次。
2.绒毛膜上皮癌剂量应较大。口服或肌注：一般lO～30mg，每日1次，连续5日，以后视病人反应可重复疗程。静滴：0.4mg/(kg·d)，5～7天为一疗程，间隔3～4周；或一日l～1.5mg/kg加CF解救(CF0.1mg/kg，肌内注射，每日1次，于MTX后24小时开始用药)，5～7天为一疗程，间隔3～4周。
3.实体瘤每次20～40mg，肌注或静注：每周l～2次，6周为一疗程。连续动脉滴注：24小时25～50mg，CF6～9mg，每4～6小时肌注1次。也可用0.1mg/kg动脉注射或滴注，不用CF。与环磷酰胺及氟尿嘧啶共同治疗乳腺癌时，剂量为20～30mg/m²，静脉给药于第l、第8日，3周重复。
4.骨肉瘤等采用大剂量MTX加CF解救疗法(HDMTX-CFR)。所谓大剂量MTX是指每次用量比常规剂量大100倍以上，使一段时间内血中药物浓度达到较高水平，可以促使进入细胞内的药量增加。由于血药浓度的提高，使其能够通过血脑、血睾丸屏障，并容易扩散到血运较差的实体瘤中。此疗法常用于骨肉瘤、恶性淋巴瘤(特别是常规治疗耐药的病例)、白血病等。一般本药用量为1～5g，溶于5％葡萄糖注射液500～1000ml中，静脉点滴4～6小时，滴完后3～6小时开始应用CF，6～12mg肌注(或口服)，每6小时1次，共12次。最好监测MTX血药浓度，及时调整CF用量，待血中MTX浓度降到10^-7mol/L以下时停用CF。为保证药物迅速从体内排出，用药当天及前后各一天应补充电解质、水及碳酸氢钠，使每日尿量在3000ml以上，pH保持在6.5以上。此疗法禁用于心、肝、肾功能不全者。
5.抗宫外孕及抗早孕抗宫外孕：单次肌注50mg/m²；抗早孕：单次肌注50mg/m²，随后口服前列腺素(米索前列醇)600μg并留观2～3小时。

不良反应：

1.消化道反应口腔炎、口腔溃疡、胃炎、腹泻，严重时便血，甚至肠穿孔而死亡。
2.骨髓抑制主要为白细胞下降及血小板减少，皮肤或内脏出血、贫血，严重时全血下降。血象下降在停药后仍可继续，故应观察到停药后10天以后。
3.肝、肾功能损伤长期或大剂量用药可致药物性肝炎、脂肪肝和肝硬化，大剂量用药可引起肾功能损伤。
4.间质性肺炎发生率为5％～8％，有自限性，激素有效，与VP-16合用时发生率增加。
5.月经迟缓、生殖机能减退。
6.中枢神经系统反应头痛、恍惚、视物模糊、失语、轻瘫等。
7.其他脱发、皮炎、皮疹、色素沉着，鞘内注射或头颈部动脉注射剂量过大时可引起抽搐。大剂量用药时还可有发热、突发性糖尿病、骨质疏松，偶有突然死亡的报道。

相互作用：

长春碱、阿霉素、阿糖胞苷增加细胞对MTX的吸收，而羟基脲、巯嘌呤、博莱霉素、天门冬酰胺酶、新霉素、青霉素、卡那霉素及皮质激素则降低细胞对该药的摄取。本品在血浆中50％与蛋白结合，磺胺、水杨酸盐、四环素、氯霉素和苯妥英钠能排挤结合的MTX。另外，水杨酸盐和丙磺舒可与MTX竞争从肾小管的排出。MTX用于氟尿嘧啶之前可产生协同作用。

注意事项：

1.妊娠早期使用可致畸胎，孕妇禁用。
2.连续动脉或静脉滴注毒性较单次给药提高数倍，应监测体内药物浓度，及时调整剂量。
3.肝、肾功能不全病人慎用。
4.大剂量用药时应注意补液、碱化尿液以及CF的应用。
5.避光密闭保存。

疗效评价：

MTX是较早应用于临床的抗肿瘤药物。对急性白血病及绒癌疗效较好，对头颈部癌、乳腺癌、胃癌等多种实体瘤也有肯定疗效。HDMTX-CFR疗法大大提高了骨肉瘤的治疗效果，对难治性淋巴瘤、白血病胃癌等也有较好疗效，但应用时应注意不良反应的观察及处理。

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