| 化学名 | Benzo[g]-1,3-benzodioxdo[5,6-a]quinolizinium,5,6-dihydro-9,10-dimethoxy-
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| 药物名称 | Berberine
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| 异名（中) | 黄连素
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| 异名（英) | Umbellatine
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| 分子量 | 336.37
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| 理化性质 | 羟基化物为黄色针状结晶(乙醚),熔点145°,氯化物的二水合物为黄色结晶,微溶于冷水,易溶于沸水,几乎不溶于冷乙醇、氯仿和乙醚。碘化物熔点263～265°(分解)。UV λEtOHmax nm(logε):225(4.64),270(4.02),331(3.88)。NMR;MS。
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| 构效关系 | |
| 药化作用 | 1.对中枢神经系统的作用 小鼠防御运动性条件反射实验中,小檗碱小剂量(0.005mg/20mg)能促进阳性条件反射的形成,而大剂量(0.05～0.1mg/10g)则延缓其形成,并均可使条件反射分化不全,大剂量尤为显著。可能与小檗碱能抑制胆碱酯酶有关。小檗碱能降低小鼠直肠温度和自发活动,并延长环己巴比妥、戊巴比妥所致睡眠。对牛奶发热兔和酵母悬液发热大鼠有明显解热作用。治疗量的小檗碱可使呼吸兴奋,可能是直接兴奋呼吸中枢或化学感受器,也可能是继发于血压降低的反射性兴奋或本品在肺组织内沉积的局部刺激所引起的。大剂量小檗碱可使呼吸中枢麻痹,并出现共济失调、运动抑制及肌肉软弱。用小鼠进行一般行为观察(旋转棍试验、爬杆试验、牵引试验、逃避试验等),均证实小檗碱较大剂量(15mg/kg)腹腔注射有中枢抑制作用,但剂量小于2mg/kg或口服达300mg/kg,亦未见中枢作用。四氢小檗碱50～100mg/kg给小鼠皮下注射,可减弱条件反射和定向反应,并有镇痛、镇静和肌肉松弛作用,后一作用比眠尔通强2倍。四氢小檗碱与苯丙胺有互相拮抗作用,并能加强巴比妥和水合氯醛的催眠作用,但不能对抗咖啡因、戊四唑、士的宁或烟碱诱发的惊厥。四氢小檗碱能使兔大脑额区脑电图的快波转为慢波,与氯丙嗪-样能使海马回放电持续增加,还引起肌肉松弛及翻正反射消失,未见降温作用,认为可能成为-新型安定药;其左旋品尤强。 2.对外周神经递质的影响 在整体动物和离体器官上,小檗碱对乙酰胆碱具有剂量依赖性双相作用,-般小剂量增加乙酰胆碱的作用,而大剂量减弱。在整体动物上也是这样,小剂量增强乙酰胆碱或电刺激迷走神经外周端引起的血压下降,小剂量则削弱此种反应。在兔耳、蛙下肢灌流、离体兔肠、支气管等标本上,小檗碱都能增强乙酰胆碱的作用,亦可增强电刺激鼓索神经、注射毛果芸香碱引起的唾液分泌。在家兔瞳孔的试验中,局部用药,小檗碱(0.5%)可增强乙酰胆碱的作用。此外,小檗碱还能显著增强乙酰胆碱对蛙腹直肌的作用。小檗碱浓度2×10\6～2×10\-5对离体蛙腹直肌无直接影响,但可显著提高乙酰胆碱的作用。心电图观察,小檗碱可能抗乙酰胆碱所引起的家兔心动过缓与ST段下移,其对抗乙酰胆碱的剂量也能对抗毛果芸香碱,但不能对抗氯化钾。用犬、马血清及兔脑匀浆进行胆碱酯酶活力测定,证实小檗碱能抑制此酶活性,似为其增强乙酰胆碱的机制,但效力仅为新斯的明的1/200。另一方面,根据小檗碱化学上与乙酰胆碱相似,同属季铵类化合物,而其他部分有较大差异,似又可说明其抗乙酰胆碱的的原理。小檗碱在大鼠及蛙的神经肌肉标本上,小剂量(10\-8)能显著减弱箭毒对抗乙酰胆碱的作用,剂量过大时,则又可增强某些药的箭毒样作用。引起此作用的小檗碱、毒扁豆碱与新斯的明的最小效量比值分别为0.5,1.0,0.05。在整体动物身上也可观察到抗箭毒样作用,但在体内,作用发生缓慢,与毒扁豆碱、新斯的明不同,反复应用或大剂量给药后也不减弱,其衍化物可有更强的抗箭毒样作用。檗肌松有类似箭毒肌松样作用。 小檗碱还有某些抗肾上腺素样作用,在小檗碱引起麻醉动物降压的过程中,肾上腺素的升压反应被大大削弱,但很快即恢复,小檗碱能拮抗肾上腺素及其同类物如去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、甲氧胺等在麻醉兔身上引起的心律不齐、心率变慢以及心电图的改变。 小檗碱具有阻滞α肾上腺素受体的作用。小檗碱能竞争性拮抗苯福林所致大鼠肛尾肌和兔主动脉条的收缩反应,小檗碱(0.3,1,3μmol/L)和哌唑嗪(0.01mol/L,0.03mol/L,0.1μmol/L)一样,使去甲肾上腺素的累积量-效曲线平行右移,不降低最大反应,在此实验中测量得小檗碱的PA2值分别为6.62及6.54。此实验说明小檗碱对α肾上腺素受体的竞争性阻断作用。另外,小檗碱明显减弱可乐宁对电刺激输精管前列腺端所引起的抑制作用,10μmol/L可使可乐宁的量-效曲线平行右移,最大反应不变,其PA2值为5.3,说明小檗碱对α1、α2肾上腺素受体均有阻滞作用,阻滞作用的选择比率为8。对毁脊大鼠,小檗碱能竞争性拮抗甲氧明升高舒张压的作用。放射配体结合试验证明:小檗碱对α1、α2 受体均有亲和力,其表观解离常数K1 分别为0.42mol/L,1.94μmol/L。四氢小檗碱对α1 受体作用有一定选择性,它对以α1受体亲和力K1为1.72μmol/L,对 α2受体无亲和力。小檗碱能增强心肌收缩性,降低血压,且降低舒张压甚于降低收缩压。另外通过大鼠尾肌对乙小胆碱所致的收缩反应可被小檗碱阻断,对其量-效曲线的影响属非竞争性拮抗,使量-效曲线右压,最大反应压低,其压低程度与小檗碱浓度成正比,其PD2值为4.6。说明小檗碱对多种受体都具有阻断作用。 3.对心血管系统的影响 对血液动力学的影响:一是抗心率失常作用。小檗碱具有正性肌力作用,能减慢心率,使舒张期延长,有利于心脏休息,扩张阻力血管和容量血管并降低血压,减轻心脏前后负荷,是一个独特的抗心律失常药,对于治疗高血压和缺血性心脏病及其心律失常可能有效。小檗碱低浓度(4×1O\-6)能兴奋猫离体心脏,并增加冠脉流量20%～40%;1×10\-5则表现抑制,但1×10\-4也不致停搏,这种剂量依赖性双向作用亦见于在体猫心、离体的蛙心、猫、兔的心耳以及犬心肺装置。小檗碱对离体兔心表现负性肌力作用。1:1000灌流蛙心可见心脏阻滞。在麻醉大鼠,20mg/kg iv可明显提高心指数和心搏出量指数,在离体豚鼠左心房,0.1μmol/L小檗碱使哇巴因正性肌力作用量-效曲线左移,最大反应增大;10,30μmol/L小檗碱可增大哇巴因的最大正性肌力作用,使达峰作用所需哇巴因的浓度减少;Ber30,100μmol/L使哇巴因引起中毒的浓度增大;缺氧对小檗碱的正性肌力作用影响不大。上述结果表明小檗碱可增加心输出量,也可增大哇巴因治疗的安全宽度。 小檗碱对心肌缺血及心肌梗塞具有保护作用,它具有良好的治疗指数。小檗碱在开始24h内非常有效,作用可持续数小时,最佳的维持最为0.01～0.02mg/kg·d。小檗碱兼有急和慢性心衰的作用,从而可兼治急性心衰后又继发充血性心衰的患者,机制与Ca2+及其通道、与ACH系统、与肾上腺素受体有关系。在兔和大鼠实验性心肌梗塞模型上观察小檗碱对心肌梗塞面积、ECG、CPK以及游离脂肪酸(FFA)的影响。麻醉兔,后iv小檗碱(5mg/kg),维拉帕米(0.5mg/kg)及对照组。注后5min,开胸结扎冠状动脉, 发现小檗组及维拉帕米在4和12h血中CPK、FFA含量明显低于对照组,梗塞面积明显缩小,梗塞后的Q波数也明显减少。与已知有缩小实验性心肌梗塞面积的维拉帕米有相似作用。10～15mg/kg的小檗碱对麻醉后大鼠开胸结扎左冠状动脉与对照组比较亦能抑制急性缺血所造成的FFA的升高,梗塞面积也明显小于盐水对照组,说明小檗碱有效地保护缺血性心肌。 用程控制刺激技术测定iv小檗碱对慢性心肌梗塞犬的正常心肌和梗塞心肌的电生理及快速室心律失常的影响,并与普鲁卡因胺(PA)对比,两药均可显著延长QTc间期RERP、NERP及IERP,缩小IDR和VDR,抑制程控刺激诱发的VT/VF。同时,小檗碱可预防梗塞后由急性心肌缺血所致的自发性VF,直接证实小檗碱的抗VF作用。 小檗碱0.1～300μmol/L对豚鼠离体右心房肌和乳头状肌呈现剂量依赖性正性变力作用,并未见到小剂量加强心肌收缩力,较大剂量抑制心肌收缩力的“双相作用”,对右心房则显示剂量依赖性负性变时作用,小檗碱还能延长心肌的功能不应期,抑制肾上腺素诱发的异常自律性,但对兴奋性无明显影响,前二者可能是小檗碱抗心律失常的机理之一。在豚鼠离体左心房,小檗碱10-4M 能明显增强收缩力32±8%,延长两个刺激所引起可见反应的最小时隔(FRP)38%,降低肾上腺素(Adr)诱发自律性的阈浓度,但不明显影响兴奋性。在豚鼠离体右心房上,小檗碱除增加收缩力22±7%外,还明显减慢自搏频率15%,并能拮抗Adr的正性频率作用,但对其正性肌力作用则无影响,以上结果与小檗碱的抗心律失常作用有关。静注硫酸小檗碱能防治CaCl2、乌头碱、Bacl2、肾上腺素、电刺激以及冠脉结扎所致的室性心律失常并有明显的量效关系,进一步明确了抗心律扮演作用。对Cacl2-Ach诱发的房颤(扑)亦有良好的对抗作用,说明小檗碱是一个广谱的抗心律失常药。小檗碱1和2mg/kg能治疗和预防BaCl2 诱发的室性心律失常,能提高乌头碱和哇巴因诱发室性早搏、室性心动过速。室性纤维颤动和心脏停搏的用量。与奎尼丁相比较,在乌头碱诱发心律失常的模型中,小檗碱比奎尼丁的作用更明显。应用24h动态心电监测技术,对64例早搏患者进行小檗碱疗效观察,并随机双盲地与慢心律对照进行双向序贯t检验的结果,和对21只杂交犬进行心导管检查,并采取程序刺激等方法研究小檗碱对心脏电生理影响的结果。结果显示:小檗碱对室性早搏的有效率为67.9%,对房性早搏的有效率为81.8%。对室性早搏的治疗与慢心律无差异。动物实验表明小檗碱可延长心室和心房的有效不应期与功能不应期,提高室颤阈值。通过心肌硝解方法研究小檗碱对小鼠心肌内总钙浓度的影响。实验将昆明种小鼠120只随机分成3组,对照组(腹腔注射等体积5%葡萄糖)、IA组(腹腔注射0.4mg/10g)和小檗碱乙组(腹腔注射0.2mg/10)。注射后0.5h处死小鼠,取出心脏进行样品处理及测定。结果表明腹腔注射小檗碱溶液,能增加小鼠心肌内Ca2+的浓度,并且随着小檗碱注射剂量的增大,总Ca2+的浓度增加的幅度也有增大的倾向。小檗碱4mg/kg iv使正常大鼠的血压(BP)降低;心率不变;迷走神经切断大鼠的BP降低、HR减慢;毁脊髓大鼠的HR减慢, BP不变。在离体豚鼠右心房,小檗碱产生负性变时作用,且不被阿托品对抗。小檗碱使异丙肾上腺素、组胺和CaCl2正性变时作用的量-效曲线非平行性右移,最大反应压低,呈非竞争性拮抗作用,其PI2分别为4.82,4.51和4.68。结果表明小檗碱对正常大鼠的负性变时作用可使其降压所致的反射性HR加快而抵消。小檗碱的负性变时作用与心肌M、β和H2受体无关,也不是选择性阻滞Ca2+内流所致。小檗碱对正常和心衰豚鼠的血液动力学的影响结果为:对右心室内压上升和下降的变化速度(±dp/dtmax)。随着小檗碱的用量增加,±dp/dtmax 也增快,与给药前有显著差别。各剂量组与对照组相比,有非常显著差异。小檗碱使SBP、LBP、左心室内压(LVP)增高,与给药前和对照组比, 均有显著差异。SBP和DBP增高程度相近。小剂量小檗碱对HR没有明显改变,随剂量增加而呈减慢,但无统计学差异。小檗碱对心衰豚鼠血液动力学影响为±dp/dt max随剂量增加而明显增加,与用药前有显著差别;-LVP、SBP和DBP分别降低43%,39%和52%:而用小檗碱后回升至心衰前的85%,90%和70%,与对照组有明显差别,HR减慢,与对照组比无明显差别。表明小檗碱对正常和心衰豚鼠均有强心作用。如将它用于治疗慢性心功能不全时,只要剂量适当,还是安全有效的。 小檗碱静注于麻醉犬、猫、大鼠和蛙及不麻醉大鼠有明确的降压作用。随剂量的增加,降压幅度与时间也增加,血压降低心率也变慢,作用迅速但不持久。重复给药无快速耐受性。降压剂量并不抑制心脏。血压下降时,伴有脾、肠、肾及四肢容积的增加,蛙全身心管灌流时,灌流量增加。小檗碱还扩张离体肾血管,延长迷走神经与乙酰胆碱的降压反应,抑制颈动脉窦升压反射。另有报告与抑制升压反射无关,但有阻断交感神经节的作用。小檗碱的降压作用不为给予阿托品、苯海拉明、心得安、酚妥林、苯苄胺等药物或去脑、切除双侧迷走神经等手术所影响,也与组织胺的释放无关。但能抑制胆碱酯酶的活性,增强乙酰胆碱的降压作用,使刺激坐骨神经中枢端或静注肾上腺素的升压反射减弱,而对刺激颈上交感神经节前纤维引起的瞬膜收缩无影响。从而推测小檗碱的降压作用机制可能是多方面的,与直接扩张血管、抗胆碱酯酶、抗肾上腺素及抑制升压反射、抑制血管运动中枢有关。麦角毒能翻转小檗碱降压作用为升压作用。注射大量阿托品后,小檗碱能翻转乙酰胆碱的升压作用。此外,小檗碱还作用于动物的与循环隔离的骼髓髓胶、肠段和颈动脉体的化学感受器,使血压上升、呼吸兴奋。四氢小檗碱也有轻度降压作用。颈动脉注射与静脉注射本药不同,不是引起恒定的降压反应,而是引起血压的波动性改变。与它对动脉体的反射性升压作用有关。 口服和静注黄连素在急性缺血性心脏病心衰模型和心衰患者进行血液动力学观察。动物实验:利用犬进行对照组和用药组给药,注射硫酸氢小檗碱2mg/kg,口服小檗碱20mg/kg,结果用药前后血浆、红细胞和心肌组织Camp浓度均有所变化。所以静脉和口服小檗碱均可使iv衰模型产生有益的血流动力学作用,心排血量增加。左室舒张末压下降、心率减慢。 小檗碱体外实验对多种诱导剂引起的家兔血小板聚集均有不同程度的抑制作用。给家兔静注小檗碱后,由ADP、花生四烯酸(AA)胶原及钙离子载体A23187引起血小板聚集率明显降低,其中以对胶原诱发的聚集与释放的抑制作用最为强烈。小檗碱对低浓度A23187诱导的胞外钙内流具有明显的抑制作用,对家兔静止血小板Camp含量无明显的影响。应用放射免疫测定法,发现小檗碱浓度为0.05mol/L时,明显抑制了由胶原、ADP和花生四烯酸(AA)诱导的血小板TXA2的含量,使之自0.92±0.20mg/Mit 降到0.61±0.08mg/ml。结果表明小檗碱有抑制AA自血小板膜磷脂释放和代谢作用。作用机理与抑制AA代谢和胞内的Ca2+升高和(或)升高Camp有关。由于心、脑血管中血小板血栓形成与血管内皮下胶原纤维的暴露密切相关,因此在这些疾病的防治上可能有重要作用。 小鼠灌服小檗碱,剂量分别为10mg/kg,40mg/kg,80mg/kg, 120mg/kg,结果在40mg/kg时已能显著降低正常小鼠血糖;也呈明显的量效关系。给正常小鼠腹腔注射葡萄糖或肾上腺素相以引起血糖升高,小檗碱可以对抗这种作用。给正常小鼠静注四氧嘧 啶,使血糖升高后再灌服50mg/kg/d的小檗碱,可明显降低四氧嘧啶糖尿病小鼠血糖,同时证明,灌服小檗碱15d,可使自民注糖尿病KK小鼠血糖下降和改善葡萄糖耐量。小檗碱的作用可能为受血糖升高,可以抑制以丙氨酚为底物的糖原异生,以及小檗碱的降血糖作用与血乳酸的升高密切相关,因而小檗碱可能通过抑制糖原异生和(或)促进糖酵解产生降血糖作用。小檗碱对Ⅱ糖尿病患者及实验性糖尿病动物均有明显降低血糖效果,患者临床症状基本消失,血清胰岛素水平上升。通过实验动物病理检查胰β细胞的观察表明小檗碱有促进β细胞修复作用。此外,小檗碱可以降低喂高胆固醇乳剂小鼠的血清胆固醇水平,体外可以抑制家兔血小板聚集。 小檗碱能使红细胞缩小成颗粒状,并抑制白细胞变形运动,减少中性及嗜酸性细胞而增加淋巴细胞及单核细胞。小檗碱具有抗贫血作用,对注射苯肼及二胺甲苯引起贫血的家兔,可使红细胞产减少幅度较对照组少而血红蛋白也有某些增高,但也报告对血细胞及血凝时间均无影响。 4.对平滑肌的影响 小檗碱对平滑肌的作用随器官的不同而异,对兔、猫的离体肠管表现为小量兴奋,大量先兴奋后麻痹;对子宫、膀胱、支气管平滑肌有兴奋作用;对血管平滑肌的作用呈抑制作用。 小檗碱静注给小犬,使胃、肠平滑肌兴奋,可为大剂量阿托品所对抗。离体器官试验表明小檗碱也能使胃、肠、支气管、膀胱及子宫等器官平滑肌兴奋,似与其增强胆碱能神经的机制相符合。对离体豚鼠及猫的子宫有显著兴奋作用,甚至超过北美黄连碱(Hydrastine对小鼠子宫则有麻痹作用),此点在妇产科应用上有意义。小檗碱对豚鼠离体回肠低浓度有致痉作用,而高浓度则解痉作用,后者似为对抗乙酰胆碱所致。小檗碱还能降低豚鼠离体回肠因乙酰胆碱、氨甲酰胆碱、组织胺、缓激肽、氯化钡、氯化钾所引起的收缩和兔离体子宫被5-HT所引起的收缩.底浓度小檗碱可增强前列腺素引起的离体豚鼠回肠收缩,较大浓度则使其减弱。还可使氯化钙引起的去极豚鼠回肠的收缩增强,高浓度也不能减少氯化钙的效应,提示小檗碱在兴奋-收缩偶联中可增强钙离子的作用。 5、抗微生物及抗原虫作用 小檗碱具抗菌作用,体外实验表明,对金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、霍乱弧菌、炭疽杆菌等除宋内氏以外的痢疾杆菌均有较强抗菌作用:对枯草杆菌、肺炎杆菌、百日咳杆菌、白喉杆菌、鼠疫杆菌、布氏杆菌、结核杆菌也有抗菌作用,其中以对痢疾杆菌、金黄色葡萄球菌的抗菌作用最强。对大肠杆菌。变形杆菌、伤寒杆菌作用较弱,而对副伤寒杆菌、绿脓杆菌和宋内氏痢疾杆菌则几乎无作用。由于实验方法不同,各家报告有些差异,对痢疾杆菌、川舒氏痢疾杆菌的敏感度较高,其次弗氏、宋内氏最差。其作用等于或优于磺胺而弱于链霉毒及氯霉素,小檗碱低浓度抑菌而高浓度杀菌。但亦有报道体外未见小檗碱有杀菌作用。体内实验小檗碱对实验性霍乱有杀菌作用对实验性霍乱有效。小檗碱单用时,金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌与福氏痢疾杆菌极易产生抗药性,甚至细菌还能利用小檗碱。但与青霉素、链霉素、金霉素、异烟肼,对水杨酸无交叉抗药性。当黄连煎剂对链霉素、氯霉素、土霉素抗药后,小檗碱仍有抗菌作用,也有报告,加用小檗碱可恢复肠道细菌对上述药物的敏感性。在体外及体内的试验中,它与链霉素、磺胺对葡萄球菌还显示有协同作用。小檗碱与磺胺类药物对痢疾杆菌有同样抗菌活性,但前者不受血清影响。二者对痢疾杆菌同时发生抗药性的菌株虽较多,但并无完全的交叉耐药性。在试管中对百日咳杆菌有显著的抑菌作用。虽然其最低有效浓度高于链霉素与氯霉素,但其临床疗效至少不低于链霉素与氯霉素。对白喉杆菌,体外有抑菌作用。小檗碱似能使而卡那霉素和氯霉素的大肠杆菌RS-2菌株的R因子消除,据认为这是小檗碱通过与DNA形成复合物而使细菌附着体DNA自我复制功能被选择性抑制所致。1:20000小檗碱与结核菌在体外作用3d后,并不影响细菌对豚鼠的致病力,如作用14d后,则可使其致病力降低1/2。此外,小檗碱对鸡胚中培养的各型流感病毒和新城鸡瘟病毒、对体外及鼠体内阿米巴原虫、沙眼衣原体、滴虫、热带利什曼原虫、锥虫及蓝色毛菌。絮状表皮癣菌、狗小孢子菌、星状奴卡氏菌等13种皮肤真菌等均有抑制作用。对钩端螺旋体在试管中有相当强的杀灭作用,小檗碱在7.5μg/ml即有显著作用。硫酸小檗碱在体外及体内均有抗阿米巴原虫作用。在体外实验,其效力相当于依米丁的1/128,汉防己甲素的1/4,体内实验相当于汉防己甲素的1/16。由于其作用广泛,有人认为可做为防腐剂,其酚系数在5～20之间。小檗碱能强烈抑制酵母和细菌糖代谢中间环节丙酮酸的氧化脱羧过程。能抑制金黄色葡萄球菌的生长与呼吸。其抗菌作用能被维生素B6、PP及对氨苯甲酸等所拮抗。小檗碱能使霍乱弧菌的RNA下降并抑制蛋白质的生物合成,能显著抑制14C-胸苷、14C-尿苷或14C-苯丙氨酸掺入肺炎球菌多聚体中,能使大肠杆菌细胞增大,呈多形性和纤丝状,将预先接触小檗碱的霍乱弧力进行分级分离,发现75%的生物碱存在于脂肪部分中,生长于14C-葡萄糖中的霍乱弧菌,用小檗碱处理能使菌体霍乱素失活,并使大量的放射性物质进入培养基中,可能是已形成的多聚体自溶分解的结果,并认为小檗碱是-种细菌细胞膜毒性物质。小檗碱伤害了细胞膜,而导致细胞内成分的改变;它不影响核酸合成,而增加蛋白质分解过程,对脂肪酸成分(饱和的及不饱和的)也有改变。它能增强白细胞及肝脏网状内皮系统的吞噬能力;能使动物因感染而产生的代谢障碍如心肌糖元及某些酶活性的降低,有所恢复。对豚鼠对布氏杆菌活菌菌苗的免疫反应,小檗碱(单用或与碘胺并用)在早期用药时,稍呈抑制,晚则并无影响。小檗碱19mg/kg静注,可提高实验性金黄色葡萄球菌败血症犬白细胞吞噬金黄色葡萄球菌的能力,并保护动物免于死亡。 6.抗癌、抗放射及对细胞组织代谢的作用 以前认为小檗碱与秋水仙碱、白屈菜碱同具季胺基团,但无细胞分裂毒作用,且与秋水仙无协同作用。后来较多资料认为小檗碱及其一些衍物生有抗癌活性。在组织培养试验中,能抑制腹水痛细胞的呼吸约15%,抑制氧的摄取并引起细胞的脂肪性变,但不影响其糖分解。荧光照相显示小檗碱存在于细胞内的颗粒中,它抑制呼吸的作用主要是抑制黄酶,而癌组织的黄酶含量低,故较正常细胞对小檗碱更为敏感。小檗碱还可抑制癌细胞对羧胺(carboxamide)的利用,从而抑制嘌呤及核酸的合成。也有人认为是抑制了丙酮酸的氧化脱羧所致,对异丁烯二酸、延胡索酸、醋酸、无氧糖酵解等并无影响。体外实验,小檗碱及9-beberolin对艾氏腹水癌和淋巴瘤NK/LY细胞有一定抑制作用,但口服给药同癌小鼠腹腔注射这些药物相比,疗效欠佳或无效。总压缩细胞容积法试验小檗碱、四氢小檗碱衍生物对腹水肉癌180无作用。而9-去甲基小檗碱及其醋酸、苯甲酸酯,小檗碱的硫代磷酰胺衍生物则有较强的抗癌活性。小檗碱作用力荧光染料对Saccharomycesludivigii可使线粒体显荧光,这种作用对小鼠遭受60Coγ-射线照射而致的第1,2死亡高峰有些保护作用,从体外酵母菌的试验中得知,此种保护可能与小檗碱改变了细胞内微粒体表面的某些特性有关。小檗碱能降低子鼠肝、脑匀浆的氧耗,且其作用强度与剂量平行。组织培养实验中,发现小檗碱也能抑制组织代谢,降低组织耗氧并出现脂肪性变,降低蛙皮、鼠膈肌和酵母的氧耗,并认为是由于抑制中间代谢所致。近来发现小檗碱、四氢巴马亭等对从小牛心制得的电子传递颗粒中的DNAH氧化酮系统的活性,可抑制90%～100%,其半抑制浓度为50μM。实验证明小檗碱以单分子插入小牛胸腺的DNA双螺旋中形成复合作。还能诱导酵母Saccharomyces cereuisiae突变,产生线粒体呼吸功能不定的小菌落,这也是小檗碱插入质粒环状DNA,从而抑制DNA的合成、复制和转录所致。近来发现小檗碱体外抑制肉瘤180细胞的DNA、RNA、蛋白质、脂类合成的原发作用,在于抑制葡萄糖的利用和其与核酸的相互作用。 7.对胆汁分泌的影响 小檗碱有利胆作用,分泌量随剂量加大而增加,可使麻醉猫的胆汁有中等程度的增加,持续约1h,第2小时渐降的正常。对慢性胆囊炎患者,口服有良好效果。小檗碱能促进胆汁结合型胆红素排泄作用。 8.其他作用 小檗碱可使血糖初期升高,后逐渐降低,但兔实验未证实其降血糖作用。在慢性实验中,小檗碱对大鼠口服(20mg/kg)、肌肉注射(2mg/kg)可降低血清胆甾醇。 小檗碱有局麻作用,可能与干扰细胞膜的去极化与复极过程有关。小檗碱有解热、抗利尿、镇静、镇痛以及降低兔眼内压和止泻作用,止泻作用机制并非收敛作用。无雌性激素样作用。 9.体内过程 小檗碱口服,仅缓慢吸收少量,8h达血中峰值,注射给药后,血中浓度也很低。人口服0.4g盐酸小檗碱,半小时后血中-般为0.1mg%左右,体外杀菌浓度均为20mg%,随后逐渐减少,即使重复给药,每隔4h服用,连续5次也不见升高,肠外给药,吸收入血后迅速进入组织,血浓度不易维持。给兔静脉或皮下注射后,血中峰值分别于10～20min或lh后达到,随即迅速下降,血中浓度不易维持。在人体内,几乎所有组织均有小檗碱的分布,而以心、肾、肺、肝等为最多。大鼠尾静脉注射硫酸小檗碱5min后处死各组织中含量均高于血中。在心、肾、肺、肠最多,肌、胃、肝、脾次之,胰、眼球、脑中较低,但迅速下降。说明小檗碱进入血液后,迅速进入全射组织。3H-小檗碱家兔iv、ig后,血药时程曲线符合二室模型。动力学参数:T1/2β为35.3±1.3h(ig)和35.8±2h(iv),Vd为20±3L/kg(ig)和22.1±1.7L/kg。该药吸收快、分布广泛。血浆蛋白结合率为38±3%。小檗碱在体内各组织中贮留的时间甚为短暂,24h后仅有微量。小鼠皮下注射小檗碱, 24h后死,体内各组织分布也相近似。小檗碱在组织中被迅速代谢为无荧光的物质排出,主要在体内进行代谢,也有少部分(6.4%)经肾排出。兔口服后,亦能吸收,并能在血中停留72h,尿中亦有排泄,组织中以心脏中浓度最高,胰、肝次之。大鼠口服,吸收甚微。经用小檗碱灌注犬离体肝证明小檗碱在体内代谢为碳酸盐或带羧基的物质。人口服0.4g, 30min后在尿中出现,但48h内排出小檗碱尚不足服量的1/20, 粪中也查出不多。注射给药,则主要进入心、胰、肝、大网膜脂肪;24h后仅有胰、脂肪 中仍可查见相当量的小檗碱,仅少量(1%)自尿排出。大鼠6d内从尿中和粪中排泄分别为73%和10.9%;尿液排泄中以原形药物为主,并有代谢产物。 |
| 毒性 | 小檗碱的治疗量相当安全,副作用也很少。长期服用未见任何障碍,一次口服2.0g 未见任何副作用。在动物试验中,毒性也很轻,给小鼠口服不易致死,腹腔注射的最小致死量为0.01g/kg。LD50为24.3mg/kg。猫口服0.1g/kg引起全身抑制,呕吐,于8～10d后死亡,呼吸由兴奋转向麻痹,残废前可发生惊厥。大、小鼠、豚鼠、兔静注的MLD在27.5～250mg/kg之间,大鼠腹腔注射LD50为205mg/kg,四氢小檗碱给小鼠灌胃、皮下及静脉注射的LD50分别为940mg/kg,790mg/kg及100mg/kg。长期用药未见蓄积作用及病理变化。
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| 临床 | |
| 不良反应 | |
| 成分分类 | |
| 用途分类 | |
| 来源 | 小檗科植物日本小檗 Berberis thunbergii DC.根茎和木材部分、根皮和茎
九莲小檗 B.julianae Schneid.根
金花小檗 B.wilsonae Hemsl.根
日本十大功劳 Mahonia japonica(Thunb.)DC.叶
罂粟科植物白屈菜 Chelidonium majus L.种子
防己科植物头花千金藤(金钱吊乌龟) Stephania cepharantha Hayata 根
毛莨科植物黄连 Coptis chinensis Frach.根茎
芸香科植物黄柏 Phellodendron amurense Rupr.树皮、果实
鼠李科植物酸枣 Ziziphus jujuba Mill.叶。
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| 化学号 | 2086-83-1
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| 参考文献 | 1.《植物药有效成分手册》人民卫生出版社1986
2.《中药有效成分药理与应用》
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| 分子式 | [C20H18NO4]+
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| 熔点 | |
| 旋光度 | |
| 沸点 | |
| 来源拉丁学名 |
