小檗胺

Berbaman-12-ol,6-6',7-trimethoxy-2,2'-dimethyl-

Berbamine

608.71

熔点197～210°(石油醚),[α]20/D+114.6°(氯仿)。微溶于水;溶于乙醇、乙醚、氯仿和石油醚。NMR(CHCl3)τ:6.18(s,6OCH3),6.35(s,6′OCH3),6.85(7OCH3),7.1(环,CH2),7.35(2′NCH3),7.75(2NCH3),UV λEtOHmax nm(ε):380(79)。

    1.对中枢神经系统的影响
(1)对脑栓塞的保护作用
用伊文思蓝定量测定和TTC染色法观察小檗胺对大鼠脑皮层梗塞的保护作用。结果表明,结扎大脑中动脉的同侧颈总动脉,再同时夹闭对侧颈总动脉1d,可引起大鼠脑皮层大脑中动脉分布区较大面积梗塞。小檗胺可使梗塞区伊文思蓝蓝染程度变浅,TTC染色梗塞范围缩小,说明该药对脑梗塞有保护作用。
(2)对脑内M-胆碱受体的作用
用放射受体结合方法研究小檗胺对大鼠脑内M-胆碱受体的结合特性的实验表明,小檗胺对M-胆碱受体具有较高的亲合力,K1值为1.9×10\-7mol/L。半合成小檗胺衍生物E1对M-胆碱受体的亲和力为中等强度。
2.对心血管系统的作用
(1)对心脏的作用
小檗胺在10\-8M浓度时能延长复极90%的动作电位时程(ADP90),并轻度降低平台幅度。10\-5M时延长平台时间,并降低动作电位幅度(APA)和O相最大上升速度(Vmax);但静息电位不受影响。小檗胺可使心肌机械收缩力减小。这种作用呈剂量依赖性。还可抑制慢性反应电位的电活动,表明本品与戊脉安等抗钙剂的作用相似。
有人对盐酸小檗胺对离体豚鼠心室乳头状肌和人右心耳梳状肌的收缩性、兴奋性等方面的影响进行了研究:取豚鼠右心室乳头状肌及人心耳梳状肌置于K-H浴槽中,加BA12.5和50μM二组剂量,BA均显示出负性肌力作用,且有时间依赖性;大剂量的盐酸小檗胺作用强度也大,对兴奋性没有影响;但对功能不应期,给药后二组剂量均可延长。盐酸小檗胺可抑制离体豚鼠乳头状肌和人心耳梳状肌的自律性。盐酸小檗胺与普萘洛尔不同,在右移异丙肾上腺素量-效曲线,而使最大值下降,1.25～12.5μM的盐酸小檗胺右移CaCl2量-效曲线与维拉帕米相似,与Ver直线斜率分别为-0.49和-0.58,提示两者均非竞争性地拮抗CaCl2的正性肌力作用,为一种具有抗钙作用的生物碱。
用常规微电极技术研究小檗胺对人离体心房梳状肌自发性节律的影响表明,小檗胺可降低人心房梳状肌的自发性节律和4个除极斜率。其作用机制与维拉帕米相似,可能与抗钙有关。
实验观察了盐酸小檗胺对豚鼠离体工作心脏的作用:用Tyrode液灌流豚鼠工作心脏,可使工作心脏的有效工作时间达60min。盐酸小檗胺能依剂量性地抑制豚鼠工作心脏。3μmol/L分别使左室收缩压、主动脉压、主动脉流量。冠脉流量和总输出量等指标降低,使左室舒张末期压升高;100μmol/L的盐酸小檗胺可导致心室停搏,多项心功能指标趋近于0。1μmlo/L盐酸小檗胺能明显对抗1μmlo/L肾上腺素诱发工作心脏产生的心律失常。
用Tryrode液灌流兔离体工作心脏,其有效工作时间至少可达70min,小檗胺3μmol/L可明显改变工作心脏的血流动力学参数,作用呈剂量依赖性,兔工作心脏全心缺血30min后再灌注可加重心肌缺血损伤,心功能参数明显下降,再灌20min仍不能恢复,缺血后给予1μmol/L的小檗胺可使灌流心脏的心功能参数于再灌10min内恢复到缺血前水平,并持续40～50min。结果表明小檗胺能保护缺血再灌心肌,促进心功能恢复,延长心脏的有效工作时间。
在离体心房标本中加入小檗胺 30μM,20～60min后,豚鼠左房肌收缩振幅分别下降至用药前的69.9±9.6%～47.1±12%,左房收缩力分别为给药前的68.3±12.9%～46.0±11.2%。其频率分别为给药前的83±5.6%～64.6±17%,说明小檗胺能明显抑制心房肌的收缩力。实验诱发豚鼠左房肌自律性所需肾上腺素阈浓度为1.15～9.2μM,加30μM的小檗胺后所用肾上腺素浓度为36.8μM,说明能对抗肾上腺素诱发的自律性。同时证明本品可延长左房肌功能性不应期(FRP)。实验还证明不同浓度的小檗胺可使异丙肾上腺素和组胺正性肌力的量-效曲线右移,最大效应下降。低浓度小檗胺能平行右移氯化钙正性肌力的量-效曲线,高浓度时,呈非平行右移。用冠脉二期结扎并部分再灌注法,辅以心脏程控刺激技术(PES),研究了iv小檗胺对在体心脏慢性心肌梗死犬的正常心肌和梗死心肌的电生理及缺血性快速室性心律失常的影响,并与普鲁卡因胺对比,两药均可显著延长QTc间期,右室心肌有效不应期、左室正常区心肌有效不应期及左室梗死区心肌有效不应期,缩小左室IEPR离散和左室ERP离散,提高心室舒张期兴奋阈值,抑制心室多部位程控刺激诱发的室性心动过速或心室纤颤,表明小檗胺有抗缺血性快速室性心律失常的作用。
盐酸小檗胺虽对多种实验性心律失常有效,但对由侧脑室给药诱发的心律失常无对抗作用,说明其抗心律失常作用点不在侧脑室。盐酸对乌头碱和电刺激诱发的心律失常都有对抗作用,并对哇巴因性心律失常有明显的对抗作用(P<0.01)。小檗胺不能对抗由异丙肾上腺素所诱发的小鼠血浆cAMP的水平升高。本品抗心律失常作用可能与干扰钙、钠的转运有关。
采用哇巴因诱发的实验性心律失常模型研究盐酸小檗胺对哇巴因中毒的保护作用, 并初步探讨其作用机理。结果表明,小檗胺能明显对抗哇巴因诱发的心律失常,静注可明显延长心律失常出现的时间及豚鼠存活时间。小檗胺能明显对抗哇巴因诱发的离体豚鼠正性肌力作用,其作用随剂量增加而增强。小檗胺对抗哇巴因所致的心脏毒性,与钙离子有关。
采用猪冠脉螺旋条方法,进-步探讨盐酸小檗胺舒张冠脉作用原理。100μM 和10μM戊脉安对高K+去极化引起的收缩猪冠脉条有明显松弛作用,此作用可被加入20mMCaCl2所拮抗。而30μM 盐酸小檗胺和0.1μM戊脉安对去甲肾上腺素依赖Ca2+收缩没有明显作用。戊脉安对去甲肾上腺素依赖Ca2+收缩才有明显抑制作用。30μM盐酸小檗胺和3μM 戊安也抑制NE依赖Ca2+的促内钙释放作用,这表明盐酸小檗胺和戊脉安可能影响细胞内钙转运。盐酸小檗胺和戊脉安阻断Ca2+引起去极化的猪冠脉条收缩作用, 提示与Ca2+有竞争性拮抗作用。
(2)降压作用
5mg/kg盐酸小檗胺静注可引起血压短暂下降,呼吸加深,而以5～10mg/kg静注,则可使麻醉猫、犬、兔等血压显著下降,降压作用强度与剂量成正比。椎动脉注射2mg/kg,对猫有迅速而明显的降压作用,对毁脑的脊髓猫与对正常猫的降压作用相似,表明其降压作用主要通过外因机制。在猫上颈神经节-瞬膜标本上未见神经节阻滞作用,不能对抗肾上腺素的升压作用,阿托品也不能阻遏其降压作用,表明小檗胺降压作用与植物神经功能无关。由于对在位猫心,静注10mg/kg,于血压下降同时可见心脏抑制,收缩幅度变小,但持续时间较短,可见对心脏的暂时抑制可能是小檗胺早期降压的原因之一。大鼠下肢灌流实验表明,小檗胺的降压作用可被dimegtine meteate所对抗,表明其降压作用与组织中组织胺的释放也有关。小檗胺甲基化后,其降压作用可被增强。
(3)抗血栓和抑制血小板凝集作用
实验表明小檗胺对ADP诱导的家兔血小板最大聚集率有明显的抑制作用;对大白鼠血栓形成模型有抗血栓作用,其作用与潘生丁类似。对溶血、卵磷脂引起的红细胞的K+渗散有抑制作用。
3.升白及淋巴节激活作用
对于环磷酰胺所致大鼠或犬的白细胞降低,腹腔注射小檗胺均有明显的拮抗作用,能减轻白细胞下降程度,并使停止注射环磷酰胺后的白细胞回升更快,同时血小板也有上升的趋势。另有报告从华南十大功劳茎叶中提得的甲基小檗胺对正常兔或环磷酰胺所致白细胞减少症的小鼠均有明显的升白作用。此外,小檗胺还有激活淋巴结,增加RNA含量及浓度,引起浆母细胞及浆细胞的细胞反应。
采用酶细胞化学及平板聚丙烯酰胺凝胶电泳法观察小檗胺在升高白细胞的同时,对细胞内酶代谢及其同工酶的影响。结果表明,ip小檗胺的小鼠粒细胞内LDH酶反应明显增强,酶反应的强弱与用药时间长短成正比。LDH同工酶谱分析,所有标本均显示5条区带,LDH2比例发生变化,对照组及给药组中出现LDH5亚带。这提示小檗胺在升高白细胞的同时对细胞内酶的代谢有一定影响,同时伴有同工酶谱比例改变。
4.抗病原微生物作用
小檗胺有一定抗菌活性,其MIC(mcg/ml)为:金黄色葡萄球菌与大肠杆菌250,化脓性链球菌500,草绿色链球菌330,绿脓杆菌及伤寒杆菌则均大于1500。小檗胺还有良好的抗结核菌作用,还能改善因流感病毒感染导致的小鼠肺巨噬细胞吞噬、杀菌和胞内吞噬体-溶酶体融合功能损伤,具有增强肺巨噬细胞功能的作用。但对感染小鼠支气管内病毒血凝滴度的消长,抗流感抗体生长及肺病变程度无明显影响。结果表明小檗胺是一种细胞免疫促进剂。
5.肌肉松弛作用
小檗胺甲基化后生成的檗肌松具有明显的肌肉松弛作用,以2mg/kg剂量腹腔注射于大鼠即可见明显的横纹肌松弛作用,在4mg/kg剂量时,对大鼠胫神经-胫前肌标本具有明显的神经接头阻滞作用,新斯的明可对抗小剂量檗肌松的这一作用。小檗胺的N-甲基二碘化物也具有显著的箭毒样作用,其作用与氯化筒箭毒碱相近。
盐酸小檗胺能松弛去甲肾上腺素、高钾和钙剂引起的兔肾动脉条的收缩,并使量一效曲线右移,最大反应降低。其松弛肾动脉条的原理与维拉帕米相似,是通过拮抗钙而实现的。其拮抗参数PD2值为4.76,故认为盐酸小檗胺为非竞争型钙拮抗剂。
检测小檗胺(Eo)及其衍生物(E1,E5,E6)对肌球蛋白激酶(MLCK)及磷酸二酯酶(PDE)活力的影响,表明对CaM 诱导的MLCK活力抑制的IC50值分别为40mol/L,99mol/L,19mol/L,8μmol/L,对PDE抑制的IC50值依次为9.8mol/L,8.0mol/L,0.8mol/L和0.53μmol/L。Eo经过结构衍生化后,化合物E6对二酶均有明显的抑制作用,且各化合物抑制强度有平行关系。
6.利胆作用
小檗胺可刺激胆汁分泌,在3h内可增加胆红素的排泄量3倍以上。
7.抗矽肺作用
气管注入染尘法实验表明,小檗胺对大鼠的实验性矽肺具有明显防治作用,能使染尘动物肺胶原增长徐缓,病变进展也甚慢,治疗给药可使矽肺病变保持在疗前状况,提示小檗胺的抗矽肺作用在于抑制实验性矽肺的发展。其效果与汉防己甲素相仿。
8.抗癌作用
小檗胺对大鼠W250有显著治疗作用,合并环磷酰胺,作用相加,效果比单用二者均强。
9.抗氧化作用
用比色法测定丙二醛(MDA)研究小檗胺抗脂质过氧化作用,并用化学发光法和自旋捕获技术检测该药对O2的清除作用。11～100μmol/L的小檗胺对小鼠肝匀浆在振荡温育条件下生成MDA有明显抑制作用。1～100μmol/L和0.2～0.6mmol/L的小檗胺分别对碱性二甲基亚砚和黄嘌呤-黄呤氯化酶系统产生的O2有明显清除作用。结果提示小檗胺有抗氧化作用。
10.体内过程
盐酸小檗胺在体内符合二室开放模型,组织分布以肝脏为最高,依次是肾、肺、脾、心和脑,以粪便排泄为主。

盐酸小檗胺对小鼠的LD50灌服为1.5g/kg或1.7±0.2g/kg,腹腔注射100mg/kg可致死亡,静注的LD50为17.4mg/kg,大鼠实验性矽肺治疗中,每次灌服250mg/kg,每周3次,持续5月未见异常。

用于白细胞减少症,小檗胺片:每次服50mg,1日3次。

小檗科植物日本小檗 Berberis thunbergii DC.木材 日本十大功劳 Mahonia japonica(Thunb.)DC.果实 细叶十大功劳 M.fortunei (Lindl.)Fedde 树干 防己科植物金线吊乌龟 Stephania cepharantha Hayata 根。

478-61-5

1.《植物药有效成分手册》人民卫生出版社1986 2.《中药有效成分药理与应用》

C37H40N2O6