三尖杉酯碱

Cephalotaxine,4-methyl 2-hydroxy-2-(3-hydroxy-2-(3-hydroxy-3-methylpentyl) butanedioata(ester),[3－(R )]-。

Harringtonine

粗榧碱,哈林通碱

531.58

无色柱状结晶(乙醚),熔点73～75°,[α]D-104.6°(C=1.0,氯仿)。NMR(δ):5.08(s,1H,C1-H),6.00(d,1H,J=10,C3-H),3.77(d,1H,J=10,C4-H),6.60,6.54(s,1H,C14-H,C17-H),5.84(s,2H,-O-CH2-O-),3.69(s,3H,CH3OC),3.58(s,3H,CH3OCO),1.17(s,6H,(CH3)2C(OH)];UV λnm(logε):289(3.65),240(3.56,峰),260(2.75,谷);IR λmaxμ:2.9(OH),5.75(C=O),10.7(-O-CH2-O-);MSm/e(%):531(M+,36),516(3),500(7),315(5),314(7),298(100),284(4),282(5),267(3),266(10),150(8),133(5),97(6),96(6),69(7),59(6)。

哈林通碱在1～2mg/kg显示最大活性,其结构上的酯基在抗癌活性上有重要作用。

    抗肿瘤作用
哈林通碱和高三尖杉酯碱的混合物1～1.5mg/kg对小鼠肉瘤S180和大鼠肉瘤W256的抑制率分别为40%和52%,对小鼠白血病L615亦有明显延长生存期的作用;1～2mg/kg腹腔注射,可延长小鼠白血病L615生存期40%～337%;对小鼠脑瘤B22的抑制率为53%。哈林通碱1～2mg/kg腹腔注射,连续5～6d,对小鼠白血病L615的生命延长率为49.2%;对小鼠白血病L7212的生命延长率为71.4%;对小鼠白血病耐6-MP瘤株亦有抑制作用,说明哈林通碱与6-MP之间无交叉耐药性;在1.5mg/kg剂量时,对大鼠癌肉瘤W256和小鼠肉瘤S180的抑制率分别为34%和53.8%。哈林通碱对小鼠淋巴白血病P388有明显抑制作用。
小剂量哈林通碱与小剂量阿糖胞苷联合治疗急性非淋巴细胞白血病,治疗期间,末梢血液和骨髓中成熟中性粒细胞增多,且在其中见有Auer小体。新鲜分离急性非淋巴细胞白血病患者的骨髓白血病细胞,加哈林通碱和阿糖胞苷进行液体培养后,白血病细胞分化成成熟的粒细胞,在其中也见有Auer小体。
小鼠接种白血病后24h,腹腔注射半合成哈林通碱1.0～4.8mg/kg,连续6～8d,可明显延长白血病L615、L1210、P388小鼠的生命,生命延长率为20%～143%。每天剂量在1.75 或2.4mg/kg,连续10d,对肉瘤180的抑制率为50.1%,对Lewis肺癌的抑制率为  52.9%,对Walker256的抑制率为41.8%。表明半合成哈林通碱的抗肿瘤作用强度,在相应剂量下与天然提取的哈林通碱大致相当。
哈林通碱可使小鼠白血病L1210细胞有丝分裂指数明显降低,其标记指数使每个细胞的标记颗粒数也明显减少,由S期向g2期及M期移行时间延长。哈林通碱对Hela细胞和兔网织红细胞的无细胞系统,可抑制蛋白质合成的起始阶段。哈林通碱1.4mg/kg连续三次给予白血病L1210及肉瘤S180小鼠,明显抑制细胞分裂、腹水瘤细胞体积膨大、核增大、边缘破裂、出现空泡、染色单体变异;1.5mg/kg连续5～8d,可使正常615小鼠脾脏中RNA及DNA,肝中DNA含量显著下降;可使白血病L315小鼠肝脏RNA、DNA含量明显减少;对白血病L7212小鼠脾DNA含量也有一定程度较少;可使小鼠肉瘤S180瘤组织中RNA及DNA含量明显下降。以3H-TdR脉冲标记小鼠白血病L1210细胞后,用秋水仙酰胺阻断,再给哈林通碱,以放射乍显影观察标记有丝分裂指数的变化,发现药物强烈抑制S期细胞进入M期;药物杀伤结合秋水仙醚胺抑制实验证明;给药时正处于M期的细胞仍可继续完成分裂,而g2期细胞进入M期明显受到抑制,也认为哈林通碱系细胞周期非特异性药物,但对S期细胞杀伤较明显。超微结构观察表明:哈林通碱对小鼠白血病L1210腹水瘤细胞超微结构的影响是使瘤细胞主要以“凋落”的形式裂解死亡。半合成哈林通碱主要杀伤S期细胞,同时阻止细胞从g1期进入S期。
2.对造血和免疫功能的影响
哈林通碱0.6mg/kg或1.2mg/kg均使白血病L615小鼠脾脏空斑形成细胞数明显降低,说明可抑制体液免疫;亦可使以新生乳鼠的移植物抗宿主反应为指标的细胞免疫明显受到抑制。适当剂量的哈林通碱能增强骨髓红系造血功能。哈林通碱与氨甲蝶呤联合用药,在保护原有抗癌作用地基础上可明显降低毒性。通过小鼠的外周血象观察脾集落形成试验,血清溶血素含量测定和巨噬细胞试验观察,联合用药对小鼠的LD50比单独用药时提高34%,对外周血象及骨髓干细胞的抑制效应均比单独用药时减弱,对于体液免疫溶红细胞抗体溶血素形成的抑制强度也比单独用氨甲喋呤弱。
3.对冠脉的作用
哈林通碱对在体犬和猪心有收缩冠脉及减少冠脉流量的作用。蓖子哈林通碱较大剂量一次静注后,使在体猫心冠脉流量减少约一半左右,停药后大多数动物都能回升,达到或接近给药前水平。其对小鼠毒性的大小与其抑制在体猫心冠脉流量的强度基本相平行。
4.对蛋白质生物合成机制的影响
哈林通碱抑制兔网织细胞溶解物中蛋白质合成的程度随浓度增加而增加,所需浓度比抑制肿癌细胞蛋白质合成高数百倍;在哈林通碱对核蛋白合成产生显著的浓度(0.1mM)下,若在珠蛋白合成起动后1,3,5,5min分别加入药物,可见到珠蛋白合成在经过几分钟后才受到抑制,这种延迟抑制现象不因药物加入时间不同而改变;在合成珠蛋白标准反应体系中,加入哈林通碱后所合成的产物主要也是珠蛋白,说明该药不破坏合成完整的珠蛋白肽链;在1mM和0.5mM浓度下,哈林通碱对肽酰-3H-嘌呤霉素结合反应无抑制作用,表明该药并非转肽抑制剂,其作用是在第一个肽链形成之前的一个或几个环节。
5.对体外培养瘤细胞集落形成率有影响
可以拟制体外培养瘤细胞集落的形成,使其形成率下降。
6.体内过程
3H-哈林通碱静脉注射后,大鼠血中放射性迅速降低,分布、消除两相的生物半衰期分别为3.5min和50min。静注15min后,药物在各组织中的分布以肾脏为最高,肝、骨髓、肺、心、胃肠、脾、肌肉次之,睾丸、血及脑较低,2h后则在所测组织中药物浓度均降到相当低水平。3H-哈林通碱在肿瘤小鼠体内的分布与正常大鼠的分布趋势大致相仿。3H-哈林通碱在静注后24h自大鼠体内排出的总放射性,在尿中相当于注射剂量的30.2%,在粪中相当于16.6%,其中原型药占17.1%。该碱口服可迅速吸收入血,但不完全。

哈林通碱小鼠一次腹腔注射,观察4d,LD50 为4.3±0.5mg/kg,静脉注射的LD50 为4.5±0.2mg/kg。 哈林通碱腹腔注射小鼠的亚急性LD50 为每日2.21±0.24mg/kg,连续7d;对犬的致死量为每日0.84mg/kg连续5d。 小鼠腹腔注射半合成哈林通碱LD50 为10.0±1.0mg/kg及10.5±0.9mg/kg。给大 鼠腹腔注射2或3或4mg/kg,连续14d,其体重、血象及病理检查均无明显改变。 大鼠及犬单次颈动脉灌注哈林通碱5mg/kg,大鼠有54%可耐受,46%于给药后12h内死于循环呼吸衰竭。1.5mg/kg和2mg/kg致犬急性死亡主要是脏器出血,1mg/kg犬可耐受,0.5mg/kg为安全剂量。两种动物的主要毒性反应表现在给药时的窦性心动过速及心肌缺氧损害。致死动物的组织学检查可见多外心肌纤维断裂与脾脏白髓灶性坏死。存活大鼠观察4周,犬观察8周,期间未发现迟发的造血器官与肾、心功能异常以及神经系统症状。 哈林通碱抑制中仓鼠肺细胞的有丝分裂,1/4LD50。剂量可诱发染色单体断裂畸变达47%。还诱发小鼠骨髓有核细胞的核碎裂,引起多色性红细胞和有核细胞出现微核,多色性红细胞中带微核细胞数达1.8%。故哈林通碱有明显的遗传毒性和潜在致癌性。

用于白血病1)抗肿瘤作用.2)对冠脉的作用.3)对造血和免疫功能的影响. 4)对蛋白质生物合成机制的影响.5)对体外培养瘤细胞集落形成有影响.

哈林通碱用于治疗真性红细胞增多症时,共用于19例22人次,其中有6例患者白细胞、血小板轻度减低;2例骨髓增生低下,停药后2周内恢复正常;3例静滴局部出现静脉炎,1例心功能不全出现室性期前收缩,停药后消失。 小剂量治疗原始粒细胞增多的难治性贫血及转化中的原始粒细胞增多的难治性贫血时产生脊髓抑制,但较轻,当剂量减少或方案终止后可逆转。

抗肿瘤,免疫抑制,收缩冠脉

粗榧科植物三尖杉 Cephalotaxus fortunei Hook.F.叶和茎 海南粗榧 C.hainanensis Li 树皮 粗榧 C.harringtonia K.Koch 种子 篦子杉 C.oliveri Mast.。

26833-85-2

1.《植物药有效成分手册》人民卫生出版社1986 2.《中药有效成分药理与应用》

C28H37NO9