一叶萩碱

Securinan-11-one

Securinine

叶底珠碱

217.26

黄色结晶(乙醇);熔点142～143°,[α]20/D-1042°(C=1,乙醇)。盐酸盐,熔点230°,[α]20/D-259.2°(乙醇)。硝酸盐,熔点205°,[α]20/D-312.12°(乙醇)。UV λEtOHmax nm(logε):256(4.27),330(3.30)。IR λCCl4max cm\-1:1840,1760(内酯),1640(C=C)。NMR(CDCl3)δ:1.79(2H,d,7-CH2),2.05(2H,t,10a-H),3.86(1H,t,5a-H),1.60(2H,m,11-CH2),6.54(1H,m,5-H),6.6(1H,q,4-H),5.56(1H,s,3-H)。

    1.对中枢神经系统的作用
给大鼠、小鼠、家兔、蟾蜍、猫、犬、猴注射一叶秋碱后,小剂量能提高反射的兴奋性,大剂量则引起强直性惊厥,最后死于呼吸停止。腹腔注射一叶秋碱时,引起小鼠肌群轻颤的ED50为20.5mg/kg,而引起小鼠半数惊厥量ED50为29mg/kg,由蟾蜍淋巴囊给药引起惊厥后,对去大脑、延髓蟾蜍仍能保持惊厥状态;而毁坏脊髓以后惊厥状态则消失。一叶秋碱对抗美乃星、眠尔通及乌拉坦抑制屈曲反射的作用为士的宁的1/10到1/20左右,作用维持时间均较短。另有实验证明,一叶秋碱尚能明显提高猫的后肢肌肉张力并加强尾部反射,但对大鼠神经肌肉标本并无直接兴奋作用,对中枢神经系统特别是脊髓具有明显的兴奋作用。一叶秋碱的盐酸盐和硝酸盐对中枢的兴奋作用很强。
一叶秋碱以五种神经递质受体作用的实验表明,当以[3H]muscimol为放射配基测定一叶秋碱和gABA对大鼠全脑gABA受体的章合力时BA受体的特异结合,其IC50为0.22×10\-7mol/L,一叶秋碱的IC50 始终介于10mol/L-4mol/L～10-5mol/L之间。在其它受体实验中,未观察到一叶秋碱对大鼠脑膜α1、α2-去甲肾上腺素受体和M-胆碱受体以及北京鸭红细胞β-去甲肾上腺素具有亲合力。另有实验表明,当一叶秋碱的浓度为1mmol/L时,gABA引起的膜去极化受到明显抑制,但并不抑制由甘氨酸或牛磺酸所引起膜去极化有所加强,说明它是一种gABA受体拮抗剂。
戊四氮对一叶秋碱所致惊厥有显著的协同作用,能明显降低其半数惊厥量,但不能加强士的宁的作用;而用惊厥阈下剂量的士的宁则对一叶秋碱的惊厥作用无影响。一叶秋碱还能明显地对抗眠尔通等药物对中脑水平的抑制作用,能使它们引起睡眠的动物翻正反射恢复,对眠尔通的半数翻正反射恢复的有效量为3.07mg/kg,此剂量略低于此时一叶碱的半数惊厥量(3.70mg/kg),而使戊巴比妥钠睡眠小鼠恢复翻正反射之半数有效时则为其半数惊厥量的2.5倍,以美乃星的对抗作用则较弱。上述结果表示一叶秋碱对中脑部位也有明显的兴奋作用。
咖啡因与一叶秋碱无明显协同作用,但却能增强士的宁的作用。一叶秋碱对清醒的脑电活动、犬鼠和小鼠的自发活动及大鼠的条件反射等均无明显影响。一叶秋碱对脑电的影响可被戊巴比受钠抑制。上述实验结果说明,一叶秋碱对大脑皮层的兴奋作用比士的宁弱。但另有报告认为,一叶秋碱能明显提高大鼠的条件反射量、缩短潜伏期,并能使家兔脑电出现高幅慢波。此外,一叶秋碱能增加大脑、脊髓及肝、肾、肌肉等组织对氧的消耗量。一叶秋碱对大鼠新鲜血浆胆碱酯酶有轻度抑制作用,当药物浓度为2×10\-5mM时,对胆碱酯酶的抑制率为24.8%,药物浓度为2×1\-4mM时,抑制率为47%,其抑制作用比加兰他敏弱。亦有报告认为,一叶秋碱对胆碱酯酶及单胺氧化酶几乎无影响。
2.对外周神经系统的作用
一叶秋碱可使猴、狗及猫大量分泌唾液,并使心率加快,说明其对植物神经亦有兴奋作用。
3.其它作用
给麻醉犬、猫或家兔静脉注射一叶秋碱能使血压升高,心收缩力加强,呼吸兴奋。亦有报道一叶秋碱和硝酸一叶秋碱对家兔和犬均有血压下降现象,对家兔的作用更加明显,并对离体兔耳血管灌流无收缩血管的作用。
4.体内过程
大鼠灌服一叶秋碱后很快自消化道内消失,15min后即仅存一半。离体组织温育实验表明大鼠小肠1h能使70%的一叶碱破坏。小白鼠腹腔注射0.5后即刻处死,给药量的43%已在体内消失,5分钟后体内已不能测出。猫于皮下注射20min、兔于耳静注后30min,各组织药物浓度均近于零。给大鼠静注后1～2min,体内各组织药物浓度以肾脏为最高,心、脑次之。而4～5min后,除肾与心浓度略高外,其它各组织含量均极低。但人、大鼠、犬及猴口服本品24h内仅分别自尿中排出给药量的2%、4.5%、9.3%和0.62%。静注4mg后,在24h自大鼠胆道排除2%～5%。亦有实验表明,口服一叶秋碱硝酸盐100mg/kg后,1.5～2h犬中毒死亡,测得其呕吐物和尿中的药物浓度最高,在胃、肠、肝、肾、脑、心和肺较低。鼠粪及猴粪均不含药物。
实验证明,大鼠红细胞代谢一叶秋碱的能力最强,全血次之,血浆无代谢能力,温育1h药物的消失率分别为89.5%、73.8%及0%。大鼠肝切片或匀浆代谢一叶秋碱的能力也很强, 1h能使84%的药物破环。小鼠预先经药酶抑制剂SKF525A处理或用四氯化碳损害肝脏后,一叶秋碱的毒性明显加强。肺、脾、肾及其它组织也均能代谢一叶秋碱,但作用较弱。上述结果表明,一叶秋碱可自消化道吸收,但也可被消化道破环,药物在体内代谢迅速,代谢一叶秋碱的酶体系主要存在于细红胞及肝脏,未被代谢的少量可经尿排出。

一叶秋碱中毒能引起脊髓惊厥,但较士的宁弱,引起猫惊厥的量约为士的宁的10.5倍,而引起死亡的量约为士的宁的100倍,故治疗宽度较士的宁大。硝酸一叶秋碱灌胃、腹腔注射及静注对小鼠的LD50 分别为270±20.2、 31.8±1.58和6.23±0.16mg/kg;对大鼠则为>800、41±2.2及15.1±0.48mg/kg。小鼠皮下注射的LD50 为20.4mg/kg。另有报告,小鼠静注的LD50 为81.2mg/kg;L-一叶秋碱LD50 为6.9mg/kg。二氢一叶秋碱静注对小鼠的LD50 为2.51mg/kg。小鼠预先用SKF525-A处理或用四氯化碳损害肝脏后,毒性即加强。亚急性毒性试验结果表明,给断乳大鼠腹腔注射硝酸一叶碱每日一次,每次各组剂量分别为2、10、16mg/kg,连续45d,对动物生长、血象、肝、肾功能及骨髓功能均无明显影响。犬皮下注射5mg/kg,连续10d,对其血象和肝肾功能等也未见有明显影响。

用于小儿麻痹后遗症、面神经瘫痪、更年期综合征、股外侧神经炎、再生障碍性贫血和神经性尿潴留。

硝酸一叶秋碱穴位注射时可于部分病人出现局部肿胀,一般停药2～3d后消失,此外,少数病人还可出现荨麻疹,部分病人注射盐酸一叶秋碱时,局部也会因吸收不良而肿胀,热敷后可消肿。由于一叶秋碱有强烈的脊髓兴奋作用,注射时应注意用量,且不能误入血管。硝酸一秋叶碱、康力龙、左旋咪唑联合治疗再障时,会产生痤疮、个别月经减少等副作用。

中枢神经兴奋,强心,胆碱酯酶抑制剂

大戟科植物一叶萩(叶底珠) Securinega suffruticosa Rehd.叶。

5610-40-2

1.《植物药有效成分手册》人民卫生出版社1986 2.《中药有效成分药理与应用》

C13H15NO2