延胡索乙素(消旋体)

(-):6H-Dibenzo[a,g]quinolizine,5,8,13a-tetroydro-2,3,9,10-tetramethoxy-13-methyl-,(S)-

Tetrahydropalmatine

四氢掌叶防乙碱,颅痛定(左旋体)

Corydalisβ,Rotundine,Caseanine,Hyndarine

355.42

(-):结晶(稀甲醇),熔点147°,[α]D 20-291°(C=0.8,95%乙醇);盐酸盐,熔点210°。(+):结晶(甲醇),熔点141～142°。[α]D14+292°(C=0.8,95%乙醇)。(±):结晶(甲醇+水),熔点148～149°;盐酸盐,针状结晶(甲醇),熔点215～216°。

    1.对中枢神经系统的影响
(1)镇痛作用
兔光热刺激法和电总和刺激法证明静注延胡索乙素15～20mg/kg有镇痛作用,且强于甲素和丑素。大鼠皮下注射乙素50mg/kg具有与兔相似的镇痛效力。乙素100mg的镇痛疗效均较复方阿斯匹林为优,对钝痛的作用强于锐痛。大鼠对乙素的镇痛作用能产生耐受性,但产生的速度约比吗啡慢1倍,并与吗啡之间有交叉耐受性。采用小鼠竖尾试验、吗啡成瘾猴的代替试验、丙烯吗啡催瘾试验以及慢性给药后的戒断症状试验,结果均未发现乙素有成瘾性。镇痛有效剂量对呼吸无明显抑制作用,也无便秘等不良反应。
(2)用于催眠、镇静与安定作用
经兔、鼠、犬、猴等动物试验,证实较大剂量的延胡索乙素有明显的催眠作用。犬皮下注射5～20min后出现镇静、安定、不逃避和驯服等外观行为的改变,30min后出现嗜睡,持续约80min,但感觉仍存在,且易被惊醒。乙素对猴也有驯服作用,能明显降低小鼠自发活动与被动活动、但不能消除其翻正反射,显示无麻醉作用,但能明显增强环己巴比妥钠的催眠作用。乙素还能对抗咖啡因和苯丙胺的中枢兴奋作用,降低大量苯丙胺的毒性作用,对抗戊四氮所致的惊厥,但却增每士的宁所致的惊厥,对电休克无对抗作用,仅略能协同苯妥英钠的抗电休克作用。对于小鼠灌服致幻剂麦司卡林后所致的特殊的抓颈背动作,也有抑制作用。乙素对小鼠、兔和猫的条件反射有选择性抑制作用。但对动物分化相与条件反射均无明显作用,此作用与氯丙嗪和利血平相似。乙素对犬有轻度的中枢性镇吐作用,对大鼠有轻度降低体温作用。
乙素对中枢作用的原理为:乙素对大脑皮层及皮层下的电活动都能抑制,特别是皮层运动区更为敏感。但将药液直接涂于皮层上或在孤离皮层表面,均证明乙素并非直接作用于皮层表面。猫侧脑室注射乙素1～2mg/kg可产生镇痛、镇静作用。静注乙素40mg/kg可明显抑制电刺激皮肤诱发的惊醒型脑电波,同时抑制中脑网状结构和下丘脑的诱发电位。在对脑干网状结构下行性功能的作用上与氯丙嗪有相似之处,但不尽相同,如氯丙嗪不阻断橄榄下核区的抑制功能。用脊髓猫、电刺激腓神经试验,表明乙素可抑制脊髓猫的反射活动。又电刺激猫的背根的试验表明乙素对脊髓的电活动也有抑制作用,但不及它对脑干的作用明显。乙素对5-HT含量无明显影响。利血平的镇静作用能被单胺氧化酶抑制剂翻转成为兴奋活动,而乙素的镇静作用作用却不受其影响。说明两者作用方式也不相同。乙素对交感神经节后末梢介质释放的影响与利血平、吗啡有所不同,乙素的镇痛作用的选择性不及吗啡高,安定作用比氯丙嗪弱。乙素镇静作用较明显,且作用迅速而持久,在出现镇静作用的同时,脑电图显示明显的同步化高压慢波,此现象较明显。所以乙素神经药理的特点就是快速的镇静、催眠作用并伴有明显的同步化的脑电波。因而认为乙素可能是属于新类型的中枢抑制剂。
(3)对中枢的其他影响
延胡索乙素能明显抑制大鼠脑伏核神经元的自发放电频率。
2.对心血管系统的影响
延胡索乙素对大鼠心电图各参数有特异的影响,使心率减慢(P<0.01),使P波变低平,倒置,甚至消失,并延长P-R间期(P<0.01)Q-T间期(P<0.01)不影响QRS综合波和R波。延胡索乙素引起心电图的改变类似于戊脉安,但不同于奎尼丁。证实了其抗心律失常作用和对心电图影响的机制可能与拮抗Ca2+有关。
延胡索乙素52μM 能明显抑制豚鼠左房肌收缩力和肾上腺素诱发的自律性,延长功能性不应期,而对兴奋性无影响。此外对豚鼠右房肌收缩力和自律性也具有明显的抑制作用。使异丙肾上腺素正性频率作用的剂量-效应曲线非平等性右移,并使最大频率反应显著降低;还能显著对抗CaCl2的正性频率作用。结果提示延胡索乙素对豚鼠心房肌的作用可能是通过拮杭Ca2+实现的。
延胡索乙素有对抗氯仿诱发小白鼠室颤的作用;可使氯化钡诱发的大鼠心律失常转为窦性心律;能对抗氯仿-肾上脾素诱发家兔的心律失常;能提高哇巴因诱发豚鼠心律失常量,致室颤量和致死量。
麻醉开胸犬iv延胡索乙素后,LVSP、dp/dtmax及VCE±dp/dtmax 等指标均出现明显的先兴奋后抑制的双向作用。其中+dp/dtmax 与心指数在给药后1～2min明显增大(P< 0.01)。说明心肌收缩力加强,心室肌收缩有力,收缩速度加快。由此可认为,dp/dtmax及心指数在给药后一过性增大是因药物迅速作用于交感神经末梢的去甲肾上腺素囊泡,产生利血平样的“颗粒效应”,使大量去甲肾上腺素递质短时间内大量释放所致。
3.对消化系统的影响
延胡索乙素在1:2×10\4 浓度时,能抑制兔离体肠管活动,并能阻断乙酰胆碱、氯化钡及脑垂体后叶素和5-HT对肠肌的兴奋作用。乙素静注大剂量80mg/kg也可使胃瘘犬的胃液分泌明显抑制。
4.对内分泌系统的影响
延胡索乙素使幼年小鼠胸腺萎缩,并能明显降低大鼠肾上腺中维生素C的含量,此提示有促进肾上腺皮质分泌的作用,击去垂体或以戊巴比妥钠麻醉大鼠后,则上述作用消失,这提示其作用部位可能在下视丘。但当连续给药6d后,则产生耐受性。延胡索乙素还可影响甲状腺功能,使甲状腺重量增加,并可抑制小白鼠动情周期,说明对性腺功能也有一定影响。
5.其他作用
延胡索乙素明显对抗催产素和KCI所引起大鼠离体子宫的收缩反应,对高K+去极后Ca2+所引起的子宫、收缩有明显松弛作用。对催产素依赖细胞内Ca2+和细胞外Ca2+两部分收缩均有明显抑制,但对依赖细胞内Ca2+的收缩抑制更强。表明延胡索乙素在子宫平滑肌上具有钙拮抗作用。
6.体内过程
小鼠灌服乙素60mg/kg,30min后,胃肠内残余乙素只有10%,可见乙素在胃肠道内吸收迅速而完全。大鼠皮下注射乙素150mg/kg后,体内分布以脂肪中为最高,肺、肝、肾次之。此后内脏含量下降,脂肪中含量却增加,这显然与乙素脂溶性大有关。又从大鼠与兔实验证明,乙素极易透过血脑屏障而进入脑组织,几分钟内即出现较高浓度,但30min后即降低,2h后低于血中的含量。这与临床所见乙素镇静作用出现迅速而不持久现象相吻合。兔腹腔注射乙素后,以原形从尿中排出者只为给药量的1/300,而粪便中排出量则更少,此表明乙素在体内经代谢后才排出体外;但大鼠皮下注射乙素后,主要经肾排泄,于给药后12h内排出约占80%以上。

延胡索乙素给小鼠静注LD50 分别为146mg/kg,151～158mg/kg,100mg/kg。 麻醉猫静注乙素40mg/kg后,则使血压略降,心率减慢,心脏功能无明显变化,正常兔静注乙素20～40mg/kg时,呼吸短暂兴奋,剂量增大至60mg/kg 时,则呼吸呈现抑制。 猴第一次灌胃乙素85mg/kg或100mg/kg或皮下注射80mg/kg无明显毒性;灌胃180mg/kg,先出现短时兴奋,继而较严重地抑制极度镇静和较深度的催眠作用,感觉并不丧失,随后发生四肢震颤性巴金森综合征,心电图和呼吸均正常,尿中有管型,数天后可恢复。当每天灌服85mg/kg,连续2周,除出现镇静,催眠作用外,于第4～7天的反应基本与灌胃180mg/kg者相似。肉眼观察内脏无明显变化,组织病理检查发现心脏和肾脏有轻度混浊肿胀。

用于镇痛;用于催眠;用于局麻;用于早期高血压

延胡索乙素副作用较小,对肝和肾功能、血压、心率无明显影响。在治疗量时,可能有眩晕、乏力,偶有恶心。

罂粟科植物延胡索(元胡) Corydalis yanhusuo W.T.Wang 块茎,得消旋体 伏生紫堇 C.decumbens(Thunb.)Per.S.块茎,得消旋伍 小花黄堇 C.racemosa(Thunb.)Pers.全草,得消旋体 黄茔(深山紫堇) C.pallida(Thunb.)Pers.根,得消旋体 防己科植物华千金藤 Stephania sinica Diels 根,得左旋体 黄叶地不容 S.viridiflavens H.S.Lo et M.Yang 块根 芸香科植物秃叶黄皮树 Phellodendronchinese var.glabriusculum Schneid.树皮。

1.《中药有效成分药理与应用》

C21H25NO4