乌头碱

Aconitane-3,8,13,14,15-Pentol,20-ethyl-1,6,16-trimethoxy-4-(me-thoxymethyl)-,8-acetate 14-benzoate,(1α,3α,6α,14α,15α,16β)-

Aconitine

645.75

六方片状结晶,熔点204°,[α]D+17.3°。易溶于氯仿、苯、无水乙醇和乙醚,难溶于水,微溶于石油醚。

    1.对心脏的作用
乌头碱对离体与在体蛙的作用是:心最初使心率减慢(阿托品可阻断之),随即由于高度刺激了心肌,突然心率加快,心收缩力加强,很快出现心律紊乱,心收缩力减弱,心脏收缩如桑葚状,最终心跳停止。以10mg/L的乌头碱灌流液作用豚鼠心肌15min后,其异常动作电位开始出现,25min达高峰,可维持100min。尤其是对心肌细胞动作电位周期T值影响显著,药后25min,T值减到加药前周期平均值的1/5。1.0mg/L 灌流,50%复极化动作电位时限(APD50)及总动作电位时限(APD100)显著减小。当加入0.5g/L的肌苷液30min后,其T值、APD50及APD100均有明显恢复。对其治疗量,可使心率减慢、脉博柔软而弱、血压微降(兴奋迷走中枢);中毒量可使犬出现心动过速,室性纤维颤动、扑动等心律失常。
乌头碱对心脏的作用,部分是由于迷走神经的影响,更主要的是直接对心肌的作用:
(1)致颤作用
乌头碱中毒极易产生心室纤维颤动,有人认为是由心肌兴奋性增高、膜毁极化及心肌产生高频异位节律等所致,高浓度钙可抑制之。也有人认为是在胆碱能因素影响下,冲动波多源性折返的结果。家兔的有窦房结之右心房肌较无窦房结者更易引起心房纤维颤动。乌头碱的致颤作用目前作为研究抗心率不齐药物的-个工具。
(2)强心作用
乌头碱本身并无强心作用,对心脏毒性极强;其水解产物-乌头原碱Aconine的毒性仅为乌头碱的1/2000～1/4000。有人认为乌头原碱具有强心作用,在离体蛙心可对抗乌头碱引起的心律不齐;仅有微弱的强心作用。结构与活性研究表明:C-14苯酰氧基是乌头碱致心律失常不可缺少的结构;乌头碱结构致变后可使毒性降低,其毒性强弱与c-14苯酰氧基、C-8乙酰氧基和羟基的多少与位置以及羟基转变为乙酰氧基有关。
乌头碱是钙调蛋白(CaM)的天然拮抗剂,与吩噻嗪、局部麻醉剂、钙通道阻断剂、化合物40/80、长春花生物碱以及粉防己碱和小檗胺等-样,对CaM活化的PDE(环核苷酸磷酸二酯酶)有抑制作用。其IC50值为1.4×10\-4moI/L,即其浓度大于5×10\-5mol/L时能抑制CaM活化的PDE活性,反之则不影响,其对活化PDE活性的抑制是按竞争抑制的机制进行的。反应物保温顺序对其拮抗作用有影响:若将它加入预先-起保温后的CaM-PDE体系中,则产生的抑制效果低得多。其拮抗作用主要是因为具有阳离子双亲特性,且有复杂立体构型和七元碳环,有很强的疏水性。
2.对血管及血压的影响
乌头碱低剂量能抑制小鼠醋酸所致血管通透性增强和大鼠组胺所引起的血管通透性增强。
乌头碱0.05mg/kg有-过性降压作用,其作用可因预先注射阿托品或苯海拉明而消除。
3.对中枢神经系统的影响:乌头碱有抑制小鼠自发运动的倾向并使小鼠正常体温下降1.5～2.O℃(可使发热及正常动物体温降低)。0.1～0.2mg/kg能破坏大鼠电防御性—运动爬杆条件反射,非条件反射亦受轻度破坏,脑各部位氧含量均急剧下降;以0.002μg/kg注入家兔第四脑室,可引起麻醉现象。乌头碱能抑制压迫大鼠尾部引起的疼痛和腹腔注射醋酸引起的小鼠扭体反应。皮下注射乌头碱0.025mg/kg即有镇痛作用,东莨菪碱可增强其作用;0.1mg/kg的镇痛效果较吗啡6mg/kg的作用还强,但镇痛指数低。乌头碱皮下注射及脑室内注射具有剂量依赖性镇痛作用,而脊髓蛛网膜下腔注射,则不产生镇痛作用。腹腔注射时,利血平、二乙基二硫代氨基甲酸钠和酚苄明能使乌头碱的镇痛作用明显减弱或消失;酚妥拉明、普萘洛尔对其镇痛作用无明显影响。脑室内注射NE使其镇痛作用加强,酚苄明、纳洛酮使其镇痛作用显著减弱;酚苄明脊髓蛛网膜下腔注射对其镇痛作用无明显影响。双侧损毁大鼠蓝斑核,其镇痛作用消失。其镇痛作用表现为中枢性。乌头碱还可抑制呼吸中枢,使呼吸变慢,并能反射性引起唾液分泌亢进。
4.对植物神经系统的影响:乌头碱对大鼠离体蛔肠的收缩作用能被阿托品阻断,故其作用机制可能是副交感神经兴奋的作用;对乙酰胆碱、组胺及二氯化钒钡等引起的回肠收缩无影响,而对电刺激副交感神经引起的收缩呈明显抑制作用。
对神经肌肉传导和颈上神经节的影响:乌头碱0.5mg/kg静注对间接刺激下的大鼠离体膈肌、猫在体胫前肌和在体颈上神经节均具有先兴奋后抑制的作用。当乌头碱对胫前肌和瞬膜产生抑制时,胫前动脉和舌动脉注射氯化乙酰胆碱(Ach)引起的单次收缩与给乌头碱前动脉注射同剂量Ach引起的收缩幅度几乎相等,这可能是抑制运动神经和节前交感神经突触前膜的结果。乌头碱对膈肌的抑制作用能被钙离子所对抗,但不被氯化筒箭毒碱和水杨酸毒扁豆碱对抗,反能增强。
5.抗炎作用
乌头碱无论口服、皮下注射或肌肉注射均能明显降低大鼠肾上腺内的抗坏血酸的含量,其作用不被戊巴比妥及氯丙嗪阻断。低剂量能抑制大鼠、小鼠角叉菜胶足跖浮肿,也能抑制受精鸡胚的浆尿膜上的肉芽形成。30min前预先口服0.1mg/kg,对角叉菜胶(1%,0.1ml)注射引起的大鼠炎症有预防作用。乌头碱对渗出炎症有抑制作用,其作用长达5.5h,且同时抑制渗出液中白细胞的渗出。
6.免疫抑制作用
乌头碱对免疫器官的影响和体液免疫均呈免疫抑制作用。它能对T细胞及其亚群产生抑制作用,从而影响B细胞功能。其最佳免疫抑制作用期为用药后一周左右。
7.局麻作用
乌头碱能刺激局部皮肤粘膜的感觉神经末稍,先兴奋产生瘙痒与灼热之感,继以麻醉、丧失知觉。乌头碱对神经肌肉接头活动和神经干复合电位首先是阻遏兴奋神经末稍的传导,高浓度下也可使神经干完全丧失兴奋和传导冲动的能力。
8.体内过程
乌头碱微溶于水,易从粘膜吸收,在消化道及皮肤破损处易于吸收。大鼠食道吸收乌头碱的能力明显强于胃。乌头碱主要由唾液和尿中排出。其吸收和排泄均较快,故发生中毒的时间亦快,且无积蓄作用。

乌头碱小鼠皮下LD50为0.295～0.32mg/kg。日本学者认为小鼠皮下、腹腔、静脉注射及灌胃LD50为0.27mg/kg、0.38mg/kg、0.12mg/kg及1.8mg/kg。乌头碱口服0.2mg即可发生中毒反应,3～5mg可致死亡。亦有报道其致死量为2.5mg。中毒症状以神经系统和循环系统的为主,其次是消化系统症状。尸检可见脑部及全身各器官均有不同程度的出血。乌头碱的毒性概括为①箭毒样作用,即阻断神经-肌肉接头传导。②乌头碱样作用,表现为心率紊乱、血压下降、体温降低、呼吸抑制、肌肉麻痹和中枢神经功能紊乱等。乌头碱可直接毒害心肌细胞,故其心脏毒的致命性最为严重。

1.用于心动过速,高血压症的治疗 采用小剂量乌头碱治疗心动过速及高血压症效果较好,但易产生中毒反应,较难控制。 2.是研究心律不齐的工具药 利用乌头碱的心室纤颤作用制作心律不齐的模型来研究抗心律不齐药物。

本品中毒极易造成心房纤颤。乌头碱在离体心房所引起的纤维颤动,普鲁卡因、抗组织胺药、奎宁丁、心得宁等均能抑制之。乌头碱中毒剂量时迷走神经的强烈兴奋作用及对心室肌的直接作用均可引起扭转室速,用利多卡因200～250mg%静滴时,室速消失,但浓度减低至100mg%时,室性早搏、室速又增多。i

生物碱类

局部麻醉,镇痛,抗炎,解热,降血压

毛茛科植物乌头 Aconitum carmichaeli Debx.块根 短柄乌头 A.brachypodum Diels 块根 乌头 A.chinense Paxt.根

302-27-2

1.《植物药有效成分手册》人民卫生出版社1986 2.《中药有效成分药理与应用》

C34H47NO11