青蒿素

3,12-Epoxy-12H-pyrano [4,3-j]-1,2-benzodioxepin-10(3H)one,octahydro-3,6,9-trimethyl-, [3R-(3a,5aβ,6β,8aβ,9α,12β,12aR*)]-

Arteannuin

黄花蒿素

Artemisinin,Qinghaosu

282.14

无色针状结晶,熔点156～157°,[α]17/D+66.3°(c=1.64,氯仿)。IR λKBrmax cm\-1:1745(六元环内酯),831,881,1115(过氧基团);NMR(CCl4)δ:0.93(3H,J=6,14-CH3,双峰),1.06(3H,J=6,13-CH3,双峰),1.36(3H,15-CH3,单峰),3.08～3.44(11-H,多峰),照射此峰,则1.06由双峰变为单峰,5.68(7-H,单峰);13CNMR(CHCl3)δ:12,19,23(四重峰,14,13,15-CH3),25,25.1,37,35.5,(三重峰,4,3,10,9-CH2),32.5,33,45,50,93.5(双峰,2,5,1,11,7-CH),79.5,105,172(单峰,6,8-c,12-c=0)。不含双键。无紫外吸收。

    1.抗疟作用
青蒿素对间日疟和恶性疟原虫,包括耐氢喹虫株的红内期无性生殖体有强大而快速的杀灭作用。给病人顿服青蒿素0.1g,6h内即见血中原虫数减少,20h内平均减少95%以上,原虫发育停滞在纤细环状体阶段。青蒿素对红前期及红外期没有作用,主要用以控制症状。
青蒿素可诱发抗药性,但比氯喹慢得多。对鼠疟抗氯喹株显示低度交叉抗药性。与正常株相比,其抗药性倍数仅为3.6～3.9。治疗抗氯喹株原虫感染有良好的效果。仿Peters剂量递增法用伯氏疟原虫ANKA株及N株对QHS进行了抗药性的研究。经14个月的培育至第58代,QHSim注射“4日抑制性实验”的ED50在RQ/ANKA系及RQ/N系分别为其亲代系的53.4及54.6倍。但经蚊伟示获成功。在第40代(IΩ=25)时,其50%的治愈剂量为其亲代系的5.4倍。停药传代其抗药性会逐渐消失。该虫系对青蒿酯钠及蒿甲醚有明显的交叉抗性,其ED50分别为其亲代系的13.1及11.7倍,对伯喹的抗性为2.9倍。
采用小鼠伯氏疟原虫K173株体内法测定青蒿素(Ⅰ)、磺胺多辛乙胺嘧啶(Ⅱ)的合理配伍及其延缓疟原虫抗药性的作用。结果表明,Ⅰ伍用Ⅱ的最佳配比为400:1。三药伍用显示相加作用,抗性虫系的耐药剂量及抗性指数明显低于单用。伍用后对鼠疟有高效速效和延缓其抗性的作用特点。
采用伯氏疟原虫K173株在小鼠体内进行,按Peters l965四天抑制试验法,化合物以吐温80研磨,灌胃给药,每天1次,连续4天。实验结果表明化合物脱碳青蒿素的抗疟活性比青蒿素高。
青蒿素主要通过影响疟原虫的结构,干扰原虫对宿主血红蛋白的利用,造成虫体的“饥饿”而死亡。它作用于原虫的食物泡膜;使其不能吞食宿主红细胞的血红蛋白,阻断原虫摄取营养的最早阶段,使原虫很快出现氨基酸缺乏。给药12h后,即明显看出自噬泡的产生,并不断排出体外。疟原虫损失大量胞浆和营养物,又得不到补充,乃很快死亡。
2.抗血吸虫作用
小白鼠实验表明青蒿素对血吸虫成虫具有明显的杀灭作用,其促使虫体“肝移”的时间虽较缓慢,但杀虫作用则较迅速,对雌虫的作用更为明显。青蒿素对小白鼠、兔及猴的血吸虫病有较好疗效,减虫率可达80.4%,且无明显副作用。但不能杀死动物体内的全部成虫。青蒿素对童虫也有一定作用。青蒿素衍生物青蒿酯和蒿甲醚治疗感染血吸虫小白鼠或兔,疗效可高达90%左右。
青蒿素加栀子复方对日本血吸虫病的减虫率明显高于单方使用,解剖小白鼠可见复方组小鼠肝脏未发现虫卵结节,多数虫体滞留在肝脏,虫体活动力差,并有死虫。
青蒿素及其衍生物—Sm223、Sm224、Sm242、Sm320及Sm332等有抗大鼠华支睾吸虫的活性。青蒿素结晶口饲剂量220mg/(kg·d)×7d以上,衍生物Sm308 口饲剂量30mg/(kg·d)×5d, 减虫率均为100%。其他几种衍生物,当剂量在60mg/(kg·d)×5d时,除Sm332减虫率稍低(99%)外,其余均为100%。受药物作用的虫体其长、宽度均明显小于对照正常虫体。全部受治大鼠活动、食欲与对照组无明显差异。
3.对心血管系统的作用
离体兔心灌注试验表明,青蒿素可减慢心率,抑制心肌收缩力,降低冠脉流量。青蒿素口服或静注也有减慢心率的作用。对于乌状碱所致兔心律失常,青蒿素8mg/kg静注无作用,20mg/kg时,则有一定的抗心律失常作用。
青蒿素静注对兔有降血压作用,但不影响去甲肾上腺素的升压反应,阿托品和苯海拉明亦不影响青蒿素的降压作用。说明青蒿素无肾上腺素能α-受体阻断作用,亦无拟胆碱作用或组织胺释放作用。对兔主动脉条片仅有微弱的舒张作用。由此认为其降压作用主要是由于其对心脏抑制作用所致。
4.免疫抑制作用
青蒿素钠50～100mg静脉注射后能显著提高小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬率(50.2%～53.1%)和吞噬指数(1.58～1.91)。实验组于给药2h,血清干扰素水平迅速上升,并维持至24h,随后即下降。而实验组巨噬细胞吞噬率于给药后24h升高,并维持至72h下降。活化巨噬细胞的机理可能是通过干扰素起作用。
应用单向免疫扩散法测定青蒿素对小鼠血清IgG及其对小鼠脾脏重量的影响。实验表明:青蒿素两种剂型(青蒿素油注射液和青蒿素针晶)和两种途径给药(ip、ig)均能降低正常小鼠和SRBC致敏小鼠血清IgG的含量,同时都能增加小鼠脾脏重量。青蒿素能降低感染伯氏鼠疟原虫小鼠血清IgG的含量,起到抑制体液免疫的作用。青蒿素不仅具有免疫抑制作用,且有免疫调节的作用。
青蒿素(Ⅰ)及青蒿素衍生物(Ⅱ)对小鼠体液免疫和细胞免疫均有明显的抑制作用。经腹腔注射25～100mg/kg剂量的Ⅰ及Ⅱ都能明显抑制小鼠抗体分泌细胞数。在100mg/kg剂量下,Ⅰ及Ⅱ能明显抑制牛血清蛋白诱导的小鼠迟发型超敏反应;抑制小鼠脾细胞对ComA及LPS的增殖反应;抑制小鼠脾细胞产生白细胞介素-2(IL-2)。
5.其他作用
青蒿素对兔和豚鼠离体回肠无作用,但能抑制乙酰胆碱或组织胺受引起的收缩。青蒿素能降低矽肺大鼠肺类脂含量。
6.体内过程
H-青蒿素小鼠口服后,血液放射性迅速上升,1h达高峰,随后迅速下降,  4h降至峰值的1/2以下,此后消失转慢。在体内以肾脏和肝脏分布最多,其他脏器和组织分布量顺序为:心>肺>脾>肌肉>骨>骼>脑。24h内放射性由尿排出56.3±9.8%,从粪排出22.2±2.3%,总共约排出80%。静注后30min,血中青蒿素已大部分被代谢转化,尿中排泄物几乎全为代谢产物。青蒿素体内过程的特点是吸收快,分布广,代谢和排泄快,无蓄积性。
人口服青蒿素后由尿排出的代谢物为氢化青蒿素和还原氢化青蒿素等。经鼠疟试验证明无抗疟活性,说明其在体内的代谢转化为一失活过程。

青蒿素油混悬剂肌注和腹腔注射、水混悬剂皮下注射的LD50分别为2 800,1、558和大于9 000mg/kg。 给猴连续肌注青蒿素油悬剂后亚急性毒性实验的病理学观察结果表明,青蒿素亚急性毒性表现为多种脏器组织损伤,如骨髓红素的粒系细胞数减少,成熟发育障碍,巨核细胞增生;心肌细胞变性和灶性坏死(以超微结构病变为主);肝、肾营养不良性改变;淋巴组织萎缩;注射部位的损伤等,其中以骨髓和心肌损伤较为明显。其毒副作用与给药剂量有关,连续给药14d,每天肌注24和48mg/kg,仅引起脏器的轻度损伤,96mg/kg引起心肌灶性坏死,但停药后病变可消失或减轻;192mg/kg则为致死剂量,死亡原因与严重的心肌损伤有关。 青蒿素给小鼠灌胃,800mg/kg连用3天组在给药后第4d和第8d出现谷丙转氨酶一过性升高。病理检查见肝细胞浊肿及脑有出血点。

1.用于疟疾 采用青蒿素栓总量2800mg,3天一疗程。青蒿素栓剂每粒含青蒿素分别为100、200、300、400、600mg,成人总量2 800mg, 首剂600mg,隔4h再给600mg,第2,3d上、下午各给药400mg,小儿剂量按年龄递减,平均退热时间为20.7±11.8h,平均原虫转阴时间为53.2±15.6h。 青蒿素制剂主要有四种:片剂、油剂、油混悬剂与水浸悬剂,总量分别为2.5～3.2,0.5～0.8,0.8～1.2和1.2g。片剂口服,每天2～4次,其余制剂均肌注给药,疗程均为3天。 2.用于红斑狼疮 青蒿素每次口服0.1g,第1个月每日2次,第2个月每日3次,第3个月每日4次,50d后-般情况明显改善。

治疗疟疾时偶尔出现血清谷丙转氨酶短暂升高,出现Ⅰ～Ⅱ度房室传导阻滞。水混悬剂肌注时局部有轻度疼痛。

菊科植物黄花蒿 Artemisia snnua L.叶。

63968-64-9

1.《植物药有效成分手册》人民卫生出版社1986 2.《中药有效成分药理与应用》

C15H22O5