奎尼丁

Cinchonan-9-ol,6'-metoxy-,19S)-

Quinidine

B-Quinine, Pitayine

324.41

摩擦发光。溶剂化结晶干燥后,熔点174～175°,[α]25/D+230°(C=1.8,氯仿),[α]17/D+322°(C=1.6,2M盐酸)。1g溶于约2000ml冷水、800ml沸水、36ml乙醇、56ml乙醚和氯仿。极易溶于甲醇,几乎不溶于石油醚。UV λ0.01NH2SO4max nm(ε):345(5012),316(3981),250(25119)。MSm/e(%):324(M+,23),186(55),160(36),159(60),158(64),136(100),81(48),79(39)。

    1.对心脏的影响
奎尼丁为抗心律失常药,可延长心肌的不应期,降低应激性,减弱传导和收缩,减少心肌异位节律点冲动的形成。
实验观察奎尼丁对大鼠复灌所致心律失常的影响:阻断麻醉大鼠冠脉血流5min后复灌所致的心律失常发生快、持续时间短。室速(VT)及室颤(VF)的发生率分别为100%和72%。奎尼丁可显著降低VT的发生率及严重程度,消除VF的发生。
恒速iv乌头碱7.48mg/L·min-1可引起小鼠多种心律失常。奎尼丁5mg/kg  iv可使心律失常发生时间推迟,乌头碱用量增加,与对照组比较有显著差别。2.5mg/kg的奎尼丁iv不能对抗乌头碱引起的心律失常,如与牛磺酸合用,则可降低室颤的发生率,死亡时间亦推迟。实验提示与牛磺酸合用,有较好的抗乌头碱心率失常作用。
采用细胞内微电极记录体外培养心肌细胞的动作电位的方法观察奎尼丁对体外培养乳鼠心肌细胞动作电位的影响:4mg/L的剂量典型的奎尼丁电生理效应。
用微电极研究奎尼丁对兔房室结小标本(0.2×0.2×0.1mm)的电生理学影响和抗胆碱作用,发现奎尼丁对房室结细胞动作电位有明显的抑制作用,显示其有直接的负性变时性和变传导性作用,但这些作用可被其非竞争性的抗胆碱作用所减弱。
实验观察奎尼丁对犬心肌梗塞后心室肌细胞与浦氏纤维动作电位的影响:结扎冠脉左前降支3～5d犬左心室外壁和内壁标本32个,多非梗塞区和梗塞区。用微电极记录外壁心室肌(VM)细胞与内壁浦化纤维PF的动作电位。奎尼丁(0.2μmol/L～0.3mmol/L)降低两区PF与VM细胞APA和Vmax、延缓PF传导时间、减慢VM传导速度,延长各区细胞的ERP。奎尼丁延长PF的APD95,却缩短VM细胞APD50与APD95。奎尼丁单独iv对清醒猴的呼吸、血压、心率无明显的影响,与河豚毒素、戊脉安合用时与生理盐水组对比,奎尼丁能抵消利多卡因抑制呼吸作用。奎尼丁与戊脉安合用时能降低收缩压和舒张压。奎尼丁可阻断钠通道,在使用量大时,毒性较大,主要表现为:呼吸抑制、血压下降及心律失常。
2.对血液的影响
为了进一步证实奎尼丁对红细胞膜稳定(即抗溶血)作用及抑制CaM 功能与药理作用之间的相关性,测定对大鼠红细胞溶血及Cam功能的影响。结果表明奎尼丁对红细胞溶血抑制率为32%,对caM 功能的抑制率为46.4%,对膜上Ca2++Mg2+-酶的直接作用与莨菪类药物有类似的规律。这种相关性可能与膜表面CaM 与钙离子、靶酶及药物结合区的疏水性及药物本身的相对疏水性有关。
3.对代谢的影响
用HPLC方法研究奎尼丁试管内对人和Wistar大鼠肝微粒体安替比林(AP)的3甲基-羟化酶、4-羟化酶和2-脱甲基酶活性的影响。当奎尼丁浓度≥0.02mmol/L、≥0.10mmol/L和≥0.50mmol/L时可分别显著抑制人肝微粒体AP4-羟化酶、3甲基-羟化酶和2-脱甲基酶的活性;对大鼠肝微粒体、奎尼丁≥0.02mmol/L时,能显著抑制AP的3甲基-羟化酶、4-羟化酶活性,而≥0.10mmol/L时也可抑制2-脱甲基酶活性。奎尼丁对AP的3甲基-羟化酶、4-羟化酶和2-脱甲基酶活性的IC50在人肝微粒体分别为0.550mmol/L、0.107mmol/L、0.450mmol/L;而在大鼠的肝微粒体全则分别为0.340mmol/L、0.080mmol/L和0.500mmol/L。
4.抗疟原虫的作用
能够抑制疟原虫的增殖,抑制虫体蛋白RNA、DNA的生物合成。
5.体内过程
本品口服后在上消化道吸收迅速而完全。肌肉注射后,吸收也充分。直肠的吸收不规则,亦不完全。在体内消除迅速,约10%～50%不经变化,于24h以内由肾脏排泄,余在体内转化,最后亦从尿中排出。血浆最低检测浓度为0.1μg/ml,线性范围为0.1～16.0μg/ml;一日内回收率为103.49%。硫酸奎尼丁浓度为0.01～0.05μg/ml时,浓度与血药深度呈线性关系。

奎尼丁静脉给药LD50 为66±5mg/kg,灌胃给药LD50 为820±70mg/kg。静脉注射奎尼丁对抗氯仿致小鼠室颤之ED50为14.0±1.5mg/kg,ED95为19mg/kg。小鼠静脉注射奎尼丁的治疗指数(LD50/ED50)和安全指数(LD50/ED95)分别为4.7和27。

用于阵发性心动过速、心房颤动和期前收缩;

奎尼丁的毒副作用总发生率约为40%,主要有:过敏反应、胆汁郁积性肝炎、红斑狼疮、脉管炎、奎尼丁昏厥等。 奎尼丁治疗心律失常可引起心脏明显扩大、充血性心力衰竭;服用大剂量地高辛等均能促进奎尼丁引起的猝死。 奎尼丁与缓脉灵合用治心律失常易引起恶心、呕吐、食欲减退、腹泻无力、眩晕、耳鸣、血压下降、严重时出现传导阻滞、循环衰竭。出现后,应酌情减量或停药,以免出现不良后果。 奎尼丁的药物转复中晕厥发生率高达23.1%,与洋地黄合用晕厥率增高。 (1)对血流动力学的不良反应 奎尼丁的抑制心肌收缩力作用和直接扩张血管作用(减低心输出量和降低血压)为潜在的危害:禁用于心力衰竭和低血压患者,负性肌力作用的基础可能是因其结合于细胞膜对抗去极化时的阳离子转运,使进入心肌细胞钙离子减少。 心动过缓或停搏:由于奎尼丁抑制自律性,当异位节律点受抑制,而窦房结功能低下或病人原有房室传导阻滞者,可出现心动过缓或停搏。剂量过大时奎尼丁也能抑制窦房对和房室传导系统,故伴有房室传导阻滞的病人慎用。 心动过速:奎尼丁的抗胆碱能作用能使房室传导加快,对于心房颤动或心房扑动和室上性阵发性心动过速病人,用药后,室率可进一步加快,加重循环障碍。因此必须应用足量强心甙的基础上应用奎尼丁。 (2)其他不良反应 金鸡纳症:耳鸣以至失听;眼花以至色视障碍;恶心、呕吐、腹泻以致腹痛;头痛以至精神错乱、谵妄或精神病。 奎尼丁中毒的眼部主要症状为:失明;周边视野缩小或管尖视野;瞳孔散大,对光反应迟顿或消失;眠底可见视乳状模糊,动脉变细,静脉扩张,视网膜水肿等。 过敏反应:血小板减少性紫癜、药热、皮疹、喉头水肿等。 金鸡纳症和过敏反应难以预知,故宜先服用小剂量试之,严重心肌损害者忌用。静注可致血压急降、呼吸抑制,一般不用。

茜草科植物红色金鸡纳树 Cinchona succirubra Pav.树皮。

56-54-2

1.《植物药有效成分手册》人民卫生出版社1986 2.《中药有效成分药理与应用》

C20H24N2O2