冬凌草素

Kaur-16-en-15-one,7,20-epoxy-1,6,7,14-tertrahydroxy-, (1α,6β,7α,14R)-

Rubescensin

冬凌草甲素

Rubescensine A,Isodonoi,Oridonin。

364.42

无色棱柱状结晶(甲醇),熔点248～250°,[α]17/D-46°(C=1.0,吡啶),味苦。UV λEtOHmax nm(logε):238(3.94)。IR λKBrmax cm\-1:3450～3200(OH),1705(C=O),1650(>C=CH2),1095,1080,1069。NMR(CD3COCD3)δ:1.069和1.095(各3H,单峰,C4-(CH3)2),3.489(1H,三重峰,J=4,C1-H),3.66(1H,四重峰,J=7,10,C6-H),3.992和4.243(各1H,四重峰,AB型,J=10,C20-H2),4.917(1H,单峰,OH),5.217(1H,单峰,C14-H1),5.523和6.221(各1H,单峰,C17-H2),5.967,6.019和6.084(各1H,单峰,3×OH)。

    1.抗肿瘤作用
冬凌草素体外对人体食管鳞癌细胞 CaEs-17 有明显的细胞毒作用,3μg/ml 浓度细胞生长抑制率为75%。
冬凌草素对人胃腺癌Mgc80-3细胞有杀灭作用。该药对指数生长期细胞作用的剂量-存活率曲线属阈值指数型。生长期细胞对药物耐受,在所用剂量范围内未测及明确的指数杀灭作用。同步增殖细胞对药物的敏感性缺乏明显的差异。
对人体肝癌细胞株BEL-7401及人体食管癌109细胞均有较强的杀伤作用,对BEL-7401细胞株的50%抑制浓度(IC50)为4mg/ml。冬凌草素不仅可使BEL-7401细胞生长密度减低,细胞出现空泡,细胞变得细长,分裂指数降低,核内染色质凝成小块并嵌核固缩或裂解,而且可抑制细胞的再繁殖能力;低浓度时,冬凌草素对3H-胸腺嘧啶等(3H-TR)掺入DNA的影响不明显,高浓度时(8μg/ml)可明显抑3H-TdR掺入BEL-7401细胞的DNA中,说明高浓度时,冬凌草素可抑制DNA的合成。
冬凌草素对部分纯化的DNA聚合酶a催化的体外白细胞素DNA合成有明显抑制作用。冬凌草素与酶液预保温,其抑制作用增强,而与DNA或脱氧核苷三磷酸预保温,抑制作用未增强,揭示冬凌草素可能对DNA聚合酶a有抑制作用。
观察冬凌草素对小鼠肿瘤细胞核苷酸代谢的影响表明:给药后胸腺嘧啶核苷渗入肿瘤细胞的酸不溶部分(DNA)减少。而酸溶部分游离的胸腺嘧啶核苷酸增多,其中以胸腺嘧啶核苷酸增加最明显。提示冬凌草素可能阻断了脱氧核苷酸底物聚合形成DNA的过程,而不影响胸腺嘧啶核苷的磷酸化。
采用标记前体物掺入法和放射自显影术观察冬凌草素与博莱霉素A5合用对小鼠体内P388白血病、艾氏腹水癌细胞大分子合成的影响,发现两药合用明显抑制DNA合成,不影响RNA和蛋白质合成,对肿瘤DNA合成的抑制作用强于对骨髓细胞。
冬凌草素腹腔注射10mg/kg,对艾氏腹水癌、肝癌及肉瘤S180 腹水型等均有明显抗肿瘤作用,使动物平均存活期100%以上,其中部分动物可长期存活;同剂量的冬凌草素对艾氏腹水癌、肉瘤、肉瘤S180及网织细胞肉瘤实体型亦有明显抗肿瘤作用,对上述肿瘤的瘤重抑制率在40%～50%之间(P<0.01),但冬凌草素对小鼠淋巴肉瘤1号腹水型(L1)、白血病L615等均无效。
放射自显影法研究结果表明,冬凌草素10mg/kg腹腔注射可明显抑制3H-胸腺嘧啶核等(3H-TdR)之掺入艾氏腹水癌细胞的DNA中,使标记指数明显下降:以3H-TdR进行脉冲标记后,用秋水仙碱阻断,再给冬凌草素10mg/kg,观察标记分裂指数(LMI)的变化发现:冬凌草素可明显减少标记分裂指数,对分裂指数则无明显影响。以上实验说明,冬凌划素一方面可抑制肿瘤细胞的DNA合成,又可抑制S期细胞进入M期,但以M 期细胞无明显影响。
用流式细胞光度术(FCM)测定冬凌草素和博莱霉素A5联合应用对艾氏腹水癌细胞增殖周期的影响发现:冬凌草素可阻滞细胞M→g或M→g1和g2→M 进程,导至g2→M%的增加,博莱霉素A5阻断g2→M 的进行,使g2%增加,合用后g2+M%的构成比随时间延长而大于单用组,这些现象有利于博莱霉素A5等对M、g2敏感时相的细胞杀伤。
用拒染法测定DBA小鼠ip1×106个L1210 细胞,0～7d呈指数生长,后趋于“坪期”。Ip冬凌草素15mg/kg,对d5和d8瘤细胞的杀伤率分别为73%和39%。用自体放射造影术研究d6细胞周期参数分别为:Tc=14.6±2.0h,T=9.2±0.8h,Tm=0.40±0.07h,Tg1=3.2±0.5h,Tg2=1.8±0.6h,冬凌草素对Tg2、TM、Ts及Tc均有不同程度的延缓。      采用艾氏腹水癌(ECA)、肉瘤180(S180)及白血病L1210三种瘤株研究冬凌草素对M 期细胞的影响及其作用机制。结果发现,在三种瘤株中,冬凌草素均有使有丝分裂指数(MI)先降低后升高的作用。在S180中,先用秋水仙碱6h,再给冬凌草素,证明该药对M期细胞呈现曲型的“秋水仙碱样改变”。实验结果还表明。在冬凌草素作用下,细胞g2期时间被延长,g2期细胞进入M期受阻、因此,选用对g2、M期细胞敏感的药物与冬凌草素合用,有可能引起增效作用。
冬凌草素和顺氯氨铂合用对S180、ECA和P388小鼠淋巴细胞白血病有协同作用。
用冬凌草素、博莱霉素A5和消瘤芥不同组合对移植瘤小鼠的生命延长率体内肉瘤180细胞增殖抑制作用和体外艾氏腹水癌细胞的杀伤作用,证明以三药组合及前两药组合方案的抗肿瘤作用最佳。
采用体外集落培养技术测定剂量一存活率曲线,比较七种常见肿瘤的人癌细胞系对冬凌草素的敏感性,结果表明:不同细胞系对冬凌草素的敏感性差别较大。从存活曲线看,除肺鳞癌LTEP-78有所用剂量范围内仅显示宽大的户段外,其它细胞的存活曲线均为阈值指数型。对曲线参数的分析表明,食管癌CaEs-17和胃腺癌MgC-30-3对冬凌草素最敏感。肺腺癌SPC-A-1和肺鳞癌LTEP-78最耐受。并证明敏感性大小顺序与其起源的肿瘤病理类型无关。
2.对免疫功能的影响
以小鼠溶血素测定法检查小鼠的体液免疫功能,冬凌草素于抗肿瘤有效剂量时(10mg/kg)腹腔注射,可轻度抑制雄性小鼠的溶血素形成(最大溶血稀释度由对照组的1:256下降到1:64～1:128),对雌性小鼠的溶血素形成无影响。
3.抗菌作用
冬凌草素对19种细菌有中等程度的抑制作用。对革兰氏阳性菌效果较好。对金黄色葡萄球菌的最低抑制浓度为31μg/ml,对9种革兰氏阴性菌的最低抑菌浓度为62.5～500μg/ml。
4.对循环系统的影响
冬凌草素 3.0mg/kg、10.0mg/kg  iv 能使麻醉家兔心脏的左心室收缩压(LVSP)、左心室内压开始上升至上升速率峰值(±dp/dtmax),心肌收缩成分缩短速率峰值(VPm)、压力变化速率环(p-dp/dt)、环体面积等均缩小,左心室内压开始上升至上升速率峰值的时间(t-dp/dtmax 延长,HR减慢,即负性肌力、负性频率作用。此外冬凌草素还具有明显的降压作用,其特点上主动脉舒张压(DBP)下降幅度大于主动脉收缩压(SBP),故冬凌草素可能具有抗扩张血管作用。
5.杀虫作用
本品对鳞翅目幼虫有抑制其生长的作用。
6.体内过程
3H-冬凌草素给小鼠灌服后可自胃肠道吸收,5min后即可在血中测出放射性,灌服后半小时血中放射性右达高峰,1h后下降,2h后又略回升,此后放射性强度缓慢下降,8h后持续在低水平。给荷瘤小鼠腹腔注射3H-冬凌草素后1、4及24h用液体闪烁计分别测定各组织放射性分别发现,用药后1h,放射性强度以胆囊、肠、肝、肾组织中最高;胰、胃、脾、肺、胸腺及食道组织中次之肌肉、骨、肿瘤、心及脑组织中放射性分布最小;用药后4h,肺及食道中放射性略有上升;胰腺及肿瘤组织中放射性下降缓慢,其它诸组织中放射性强度则下降幅度较大;24h后,肝、胰、胃及食道中仍有较高的放射性,其它组织中则很低。腹腔注射3H-冬凌草素,主要由尿及大便中排泄,24h内由尿及粪便分别排出总放射量的28.2%及25.1%,其中大部分于给药后8小时内排出。灌服3H-冬凌草素后,主要由粪便排出,24h内排出16.5%,自尿外排仅4.6%。
以不标记的冬凌草素给小鼠静注,紫外分光光度计测定血中冬凌草素的含量。静注冬凌草素15mg/kg 后1min,血中浓度可达75mg/ml,此后血中浓度下降,呈双相性。其分布半衰期(t1/2 a)为172min,消除半衰期(t1/2/B)为14.9h。药代动力学参数:α=0.04032/min,β=0.000775/min;K12=0.0139/min,K21=0.026/min,总分布积(Vd)=291.3ml/kg。由此可见,冬凌草素静注后很快分布到各组织中,自组织中消除较慢。

小鼠腹腔注射LD50 为55.8±5.7mg/kg。

用于治疗肝癌和其它恶性肿瘤。1)抗肿瘤作用.2)对免疫功能的影响.3)抗菌作用.4)对循环系统的影响.5)杀虫作用.

冬凌草素缓慢静脉滴注时无明显毒、副反应,但若用量过大(每次100mg以上),或输入速度太快,半数以上病人有口唇麻木、牙痛、流泪、头晕、心烦等反应;少数病人有恶心、腹胀等消化道反应,减慢输入速度或停止输入后15～30min即可自行消失。用非那根、苯海拉明等可防治之。连续滴入后可引起静脉炎。未发现有肝、肾、心功能损害及骨髓抑制现象。

抗菌,抗肿瘤,杀虫剂,扩张血管,降压

唇形科植物毛叶香茶菜(延命草) Isodon(=Rabdosia)japonicus Hara(日本名Orido)叶 冬凌草 Rabdosia rubescens(Hemsl.) Hara 叶 大叶香茶菜 R.Macrophylla C.Y.Wu et H.W.Li. 毛果香茶菜 Isodon trichocarpus Kudo 叶 毛果香茶菜 I.lassiocarpus(Hayata) Kudo 叶、茎。

28957-04-2

1.《植物药有效成分手册》人民卫生出版社1986 2.《中药有效成分药理与应用》

C20H28O6