斑蝥素

Cantharidin

196.21

    1.抗肿瘤作用
斑蝥素对鼠腹水型肝癌和网织细胞肉瘤均有一定抑制作用,其疗效与接种的量有关, 它能引起小鼠腹水肝癌细胞明显萎缩、退化、胞浆多空泡等形态学改变。体外实验证明,斑蝥素能抑制Hela细胞和人的食管癌、贲门癌、胃癌、乳腺癌、纤维瘤、何杰金氏病、肝癌、肺癌及脾肉瘤细胞的代谢。
斑蝥素的抗肿瘤机制主要是抑制细胞的蛋白质的合成,降低癌毒激素水平及影响癌细胞的核酸代谢。
(1)抑制癌细胞蛋白质的合成
斑蝥素先抑制癌细胞的蛋白质的合成,继而影响RNA和DNA的生物合成,最终实现抑制癌细胞的生成和分裂。有人用14C-亮氨酸和32P的掺入试验观察斑蝥素对离体腹水肝癌细胞的蛋白质和核酸合成的影响。发现同位素对核蛋白和总核酸的掺人率可分别抑制66%和21%。用组织化学和核酸含量的生化测定,发现给药组癌细胞内核糖核酸量较对照组明显降低,说明斑蝥素抗癌原理可能在于抑制肿瘤组胞蛋白质和核酸合成。在治疗量下能使癌细胞核发生固缩、破裂等变化。
(2)对癌毒激素水平的影响
用斑蝥酸钠和抗癌中药肿节风能改善肿瘤细胞和荷瘤小鼠的能量代谢,提高过氧化氢酶活力。既降低了荷瘤小鼠的癌毒激素水平,又能改善能量代谢。H22瘤细胞的环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cgMP)的比值明显低于正常鼠。经斑蝥酸钠和肿节风治疗后的荷瘤小鼠癌细胞的cAMP和cgMP均高于未经治疗的荷瘤小鼠,同时测得癌细胞cAMP、磷酸二酯酶的活性明显下降。因此,斑蝥酸钠的抗癌作用可能与降低cAMP和磷酸二酯酶活性有关。
(3)对癌细胞核酸代谢的影响
斑蝥素的衍生物斑蝥胺60～100mg/kg,甲基斑蝥胺170～230mg/kg,每日注射1次,连用7～9次,对小鼠腹水肝癌和肉织细胞肉瘤腹水型肝癌和肉织细胞肉瘤腹水型ARS均有类似于斑蝥素的抗癌活性,其中羟其斑蝥胺的化疗指数最大。斑蝥酸钠的抗肿瘤谱比较宽,除能抑制小鼠腹水肝癌和ARS外,还能抑制小鼠肉瘤S180、宫颈癌U14、艾氏腹水癌实体型等肿瘤株:体外能抑制Hela细胞株、人食管鳞癌CaEs-17细胞株及人肝癌BEL-7402细胞株。同时用电镜观察到3H-斑蝥酸钠可以直接进入小鼠腹水肝癌细胞的核及核仁。还用生物化学的方法观察到斑蝥酸钠可抑制癌细胞的DNA和RNA含量及前体的掺入,从而证明了该药首先作用于癌细胞的核酸代谢,继而使癌细胞的形态和功能发生改变,杀伤癌细胞。
此外,经小鼠肉织细胞肉瘤ARS的相伴免疫试验、移植性抗宿主反应(gVH)试验及荷瘤动物巨噬细胞吞噬功能的测定等表明,斑蝥素及其衍生物均不影响上述免疫功能。但甲基斑蝥胺可以抑制DNCB所致正常和腹水肝癌小鼠皮肤迟发型超敏反应。
2.发泡作用
斑蝥素对皮肤、粘膜有强烈的刺激作用,能引起局部发黄或起泡。但其组织穿透力较小,作用较缓慢,仅有中度疼痛。通常不涉及皮肤深层,所形成的泡很快痊愈,不留疤痕。对粘膜或皮肤创口作用较为剧烈,亦较难痊愈。
3.对肝脏的作用
斑蝥素LD50的1/10、1/5剂量对小鼠肝脏无明显影响,1/2剂量部分动物出现肝小叶中心性凝固性坏死以及炎性细胞大片状浸润,坏死范围不超过肝小叶半径的1/3。电镜检查,病变主要见于CCI4所致的肝损伤。用四氯化碳急性实验性肝炎的动物模型实验:去甲斑蝥素小剂量和中等剂量能有效地保护四氯化碳所致的肝损害和gPT的升高,而大剂量可产生肝损害和gPT的升高。
4.抗病毒作用
填喂脂溶性斑蝥素0.6～1.0mg可以治疗“急性型”新城渡鸡瘟病,治愈率高达90%以上。不经治疗的病鸡及水溶性斑蝥素治疗的病鸡死亡率达90%～100%。
5.升白作用
在斑蝥素动物实验中,骨髓检查可见白细胞增生活跃。斑蝥素钠亦有类似作用。在9例斑蝥素中毒病人中,白细胞总数一般在10\4～2×10\4/mm3之间,最高达5×10\4/mm3。去甲斑蝥素和去氢斑蝥素均有升高白细胞的作用,其机理是刺激骨髓细胞DNA合成。
6.促雌性激素样作用
雌免灌服斑蝥素每支1～20mg,20～45d可见尿中雌性激素与黄体酮增加,剂量超大作用超强。但有报告用不完全纯的斑蝥制剂有雌激素样作用,完全纯的则无此作用。
7.体内过程
以氚放射标记的斑蝥素、斑蝥酸钠、羟基斑蝥胺和甲基斑蝥胺进行吸收、分布、排泄。

斑蝥素口服对人的致死量为30mg;按每公斤体积计算犬和猫的致死量为人的2.5倍;兔为人的45倍;而猬为人的3000倍。 无论急性或亚急性毒性试验均可见肾脏对斑蝥素有很高的敏感性。犬口服致死量(1mg/kg)的斑蝥素后,发生肾小球上皮细胞十分严重的浊肿,随之白细胞升高,出现蛋白尿、管型尿、血尿及血清非蛋白氮升高。在急性与亚急性毒性实验中,均可见肾上管上皮细胞浊肿,对肾脏的毒性亚急性比急性更明显,而大剂量比小剂量更严重。中毒的犬和小鼠还可以发生肝细胞浊肿、肝淋巴纤维性损伤、肝细胞坏死、心肌浊肿以及肺郁血等。 据报道斑蝥素还有致癌作用,斑蝥素苯溶液(0.016%)涂抹小鼠皮肤,16个月后,发生皮肤瘤、恶生皮肤癌、网织细胞增多症和恶性淋巴瘤的动物占60.3%。并且有协同小剂量20-甲基胆蒽的致癌作用。 斑蝥酸钠0.25mg/kg、1mg/kg,每日腹腔注射一次连续7天,小剂量组未见各器官有明显病理改变;而大剂量组却出现肾曲小管上皮细胞有轻度疏松改变,腔内有大量粉染积液;肝和肺亦有轻微病变。一般比斑蝥素的毒性反应轻。 羟基斑蝥胺和甲基斑蝥胺的亚急性毒性反应较轻,除大剂量(均为30mg/kg )组偶见小鼠或大鼠有轻微的泌尿系统病变外,均未表现明显的毒性反应。

用于源发性肝癌和其他肿瘤

服用斑蝥制剂后的不良反应,主要表现在消化道和泌尿系统方面。如口腔、咽部粘膜充血、灼痛或溃疡,心窝部不适,甚或恶心呕吐,食欲减退、腹泻;尿频、尿痛,甚或血尿。有时可出现四肢、面部麻木,或心率减慢,或暂时性血压升高等神经系统和心血管系统方面的反应。一般反应轻者不一定停药,多饮绿茶或对症处理即可缓解;泌尿系统症状严重者,应该停药数天。个别症例服药后心电图提示心肌损害,所以在服药期间应注意心脏情况。

抗病毒,抗菌,抗肿瘤,杀虫,有毒,升高白细胞

鞘翅目芜青科昆虫南方大斑蝥(大斑蝥) Mylabris phalerate Pall.和黄黑小斑蝥(小斑蝥) M.cichorii L.干燥虫体的提取物。

1.《天然活性成分简明手册》中国医药科技出版社1998; 2.《中药有效成分药理与应用》

C10H12O4