川芎嗪

Pyrazine,tetramethyl-

Chuanxiongzine

四甲基吡嗪

tetramethy pyrazine

136.2

无色针状结晶,熔点80～82°(显微测定),沸点190°。具有特殊异臭,有吸湿性,易升华,易溶于热水、石油醚,溶于氯仿、稀盐酸,微溶于乙醚,不溶于冷水。UV Λh2omax nm(logε):294(3.91),285(sh);IR λKBrmax cm\-1:2940,2870,1455,1410,1375,1220,1200,1180,982,795;NMR(CDCl3)δ:2.54(CH3的H);MS m/e(%):137(6),136(57,C8H12N2,M+),135(4,C8H11N2),121(1,C7H9N2),95(4,C6H9N),94(2,C6H8N),80(1,C5H6N),68(1,C4H6N,M++),55(5,C4H7),54(100,C4H6),53(25,C4H5),52(11,C4H4:C3H2N:C2N2 4:2:1),51(9,C4H3:C3HN 2:1),50(4),43(3),42(71,C2H4N),41(6),40(4),39(27,C3H3:C2HN 20:1)。

    1.对心脏的作用
川芎嗪静注对麻醉犬有强心作用,伴有心率加快。去迷走神经的心脏对川芎嗪有明显反应。椎动脉注入较大剂量川芎嗪,其心血管作用不明显。可见川芎嗪并非直接作用于中枢。预给心得安或利血平化,可完全消除川芎嗪对心脏的作用。因此,川芎嗪对心脏的作用可能是通过交感神经间接兴奋心脏β受体所致。
用大白鼠的离体心脏建立Langedorff模型,用以观察川芎嗪对大鼠心肌的保护作用。实验表明:川芎嗪不仅能改善心肌形态学,增加心脏糖元含量,而且能增加心肌耗氧量,对垂体后叶素诱发的心肌缺血有保护作用。
在开胸、全麻家兔的冠状动脉结扎及再灌流过程中,观察了川芎嗪对再灌注损伤的影响。实验过程中连续记录心电图,左室内压及其变化速度,观察结束后迅速摘取心脏测定缺血部位及非缺血部位的丙二醛的含量。结果显示:川芎嗪能抑制缺血心肌再灌注后的收缩性能下降(与对照组相比P<0.001),同时也部分抑制了缺血再灌流心肌组织丙二醛的升高(与对照组比P<0.01)。
实验观察不同剂量川芎嗪静脉给药对麻醉开胸猫心脏功能和血流动力学的影响结果表明:CXQ5mg/kg和10mg/kg无任何效应。20mg/kg可降低血压和抑制心肌收缩性,但心输出量、心脏指数每搏指数未下降。80mg/kg使血压明显下降,心脏功能显著受抑,并致心律失常。
2.对冠脉循环的作用:
川芎嗪7.5mg/kg,15mg/kg,30mg/kg给麻醉犬静注,使冠状血管扩张,增加冠脉流量。川芎嗪有明显拮抗作用,对结扎兔冠脉前降支所形成的实验性急性心肌梗塞具有减轻病变程度、缩小梗塞范围的作用。
3.对外周血管与血压的作用:
川芎嗪能使麻醉犬血管阻力下降,使脑、股动脉及下肢血流量增加。家兔静注川芎嗪40mg/kg使肠系膜微循环血流速度增加,微血管开放数目增多,说明川芎嗪有增进微循环的作用,亦明显改善实验性微循环障碍的家兔球结膜和软脑膜循环。应用生物微球技术结合耳蜗连续切片法观察川芎嗪对豚鼠CoBF的影响。结果显示:川芎嗪能够增加CoBF,以耳蜗外侧壁(LW)血流增加明显。川芎嗪以不同的给药途径(静滴或十二指肠给药)对各种动物(猫、兔和大鼠)投与不同剂量均可产生不同程度的降压作用。降压机理分析中揭示川芎嗪可抑制去甲肾上腺素、氧化钾和氯化钙诱发的胸主动脉条的收缩效应,其作用与异搏定很相似,但较弱。实验表明大剂量的川芎嗪的降压效应除可能与抑制心脏功能有关外,主要是由于直接扩张血管而引起。
给大鼠分别吸入低O2、高CO2或低O2与高CO2的混合气体3min,均引起肺动脉压不同程度的升高,静脉注入川芎嗪注射液后,再吸入低O2或低O2与高CO2混合气体,肺动脉压升高幅度降低。可见川芎嗪对低氧引起的肺动脉压升高有明显的抑制作用。同时还能抑制低氧时肺小动脉中膜增厚,但效果不如青霉胺。
4.对血小板聚集与血栓形成的作用:
将0.02%川芎嗪作用于内皮细胞单层,发现培养液对血小板聚集抑制率为91%,而未经川芎嗪作用的内皮细胞培养液对血小板聚集抑制率为57%,从而表明川芎嗪能明显增强内皮细胞的抗血小板凝聚作用,同时用放射免疫法检测培养液中β-KetoPgF1a的含量,发现川芎嗪作用于内皮细胞后,该物质的含量增加,最高为5.89倍,最低为1.62倍,动态观察后15min培养液中6-Keto-PgF1a含量为对照组的2.15倍,30min为3.1倍,45min为2.1倍。因此认为川芎嗪抗血小板聚集作用与该物质促进内皮细胞产生前环列素有关。
电镜观察表明,冠心病人表面活性高的血小板-扩大型血小板含量显著超过正常人。因而易于聚集,经川芎嗪治疗后,扩大型血小板减少,接近正常值,其血小板聚集数也是明显减少。体外实验以ADP诱导血小板聚集,在加入川芎嗪后,血小板即受到明显抑制。此外川芎嗪还对血栓素A2样物质诱导的血小板聚集有抑制作用。川芎嗪对特异性血栓形成时间影响不显著,而血栓的长度和重量都明显减小。
利用荧光素-荧光酶在ATP、Mg2+、O2存在时产生的生物发光系测定血小板ATP的释放量,以反映血小板的释放功能,研究了ADP、AA、胶原凝血酶等四种诱导剂对血小板释放功能的作用发现ADP的诱导释放能力较其他三者为弱;观察在不同剂量ADP和AA的诱导下,血小板聚集强度和释放能力三者间的关系,研究了血小板数等因素对ATP释放功能测定的影响。应用该方法研究了川芎嗪对血小板释放功能的影响,发现其抑制作用较强烈。
通过体外培养人血管内皮细胞,用川芎嗪刺激内皮细胞,用放免和血小板聚集试验测定培养液中PgI2的含量及生物学活性。结果表明:川芎嗪具有使内皮细胞分泌PgI,增高的作用。
川芎嗪能提高血小板中Camp含量,对血栓烷A2(TXA2)的活性和生物合成有抑制作用。
将川芎嗪经兔耳绷静脉分别注入两组实验家兔体内,于给药后1、3、6小时采血测定全血粘度(WBV)和红细胞滤过指数(EFI),并与对照动物比较,发现川芎嗪能明显降低WBV。
5.对中枢神经系统的作用:
小鼠腹腔注射KCN造成脑缺氧,双侧结扎颈动脉造成脑缺血后再通血。TBA反应比色法测定脑组织脂质过氧化物(MDA)含量。实验结果表明:脑缺氧、缺血后再灌注脑组织,MDA含量较正常对照组明显增高(P<0.05)。当归、川芎嗪对脑缺氧、缺血后再灌注脑组织MDA增高有明显的抑制作用(P<0.01,P<0.05),说明此合剂具有某种程度抗氧化、抑制自由基作用,从而减轻脑缺氧、缺血后再灌注损伤,起到治疗作用。
6.对平滑肌的作用:
实验观察川芎嗪对几种致喘质所致离体豚鼠气管条收缩作用的影响,结果表明:川芎嗪对白三烯C4、D4、消炎痛等几种致喘介质均有一定抑制作用,为非竞争性拮抗剂、但抑制作用不强。川芎嗪对血管平滑肌的收缩有抑制作用,可能是通过细胞内Ca2+外流击实现的。
7.抗放射作用:
微循环实验证实川芎嗪可改善微循环;电镜观察证实川芎嗪可提高血小板膜电荷,降低血小板表面活性,抑制其聚集性;临床药理学证明川芎嗪能明显改变脑血栓患者的血液流变性;有报告川芎嗪能明显抑制纤维细胞的生长和繁殖,对于减少放射引起的纤维组织增生、肺纤维化、皮肤纤维化、肠粘连等均有意义;实验大鼠的电镜观察证明川芎嗪可有效地防治肺水肿;川芎嗪不促进肿瘤肺转移,是因为川芎嗪可降低肿瘤细胞的表面活性,使它们不易粘附成团,而易于在血流中被单个杀灭;川芎嗪有溶血栓及减少纤维蛋白原的作用,可以改变癌症患者血液循环的“高凝状态”;与放疗药物配合,可改善瘤周围组织及瘤体的微循环;川芎嗪可通过改善微循环,增加放射损伤部位的血供和氧供,抑制纤维母细胞亢进的胶原合成作用等。
8.其他作用:
川芎嗪有抑毒能力。
9.体内过程: 犬分别口服川芎嗪0.1与0.2g/kg后,化等测定结果表明,大部分经胃肠道迅速吸收,分别于1h及3h血药浓度达到高峰(34及47.5mcg/ml),16h浓度甚微。0.2g/kg服药后3～6h尿药浓度最高,达60mcg/ml,16h后尿中已不能测出。24h尿中药物排泄量约为口服量的0.5%。大鼠以川芎嗪0.2g/kg灌胃,药物吸收后可分布于各组织,服药后30min以肝脏含量为最高,肾次之,脑居第三位。给药后不同时间,大肠中均含少量川芎嗪,可能有少部分随粪便排出。正常志愿者12人1次肌注及急性缺血性脑血管病患者7 人首次静脉点滴盐滴川芎嗪的药代动力学研究表明,肌注140mg后,0.25～0.5h达吸收高峰,药物分布及消除迅速。静脉滴注80mg,3～4h,其平均峰浓度为407.49±84.68mg/ml,停药后血药浓度在3～8h后己检测不到。分布与消除规律同肌注。采用平衡透析法测得川芎嗪人血浆蛋白结合率为44.3±2.9%,为中等程度血浆蛋白结合药物。

川芎嗪小白鼠静脉注射的LD50为239mg/kg。亚急性毒性实验连续给药四周(每天5～10mg/kg)。在实验犬未见中毒表现及明显病理变化。

用于闭塞性脑血管病;传染病(亚急性肝坏死、暴发型流脑、中毒型菌痢、合并的弥漫性血管内凝血(DIC));血管性头痛;慢性肾功能衰竭;小儿急性偏瘫;失代偿期慢性肺心病;结节性疾病; 急性脑血栓形成;颈椎病;重症肺心病;新生儿硬肿症;脑血栓;发作期支气管哮喘;冠心病;中老年失眠症;红皮症型银屑病;糖尿病血液高凝状态。

伞形科植物川芎 Ligusticum chuanziong Hort.根茎,姜科植物温莪术(郁金) Curcuma aromatica Salisb.根茎,大戟科植物痛风麻疯树 Jatropya podagrica Hook.茎。

1124-11-4

1.《天然活性成分简明手册》中国医药科技出版社1998; 2.《植物药有效成分手册》人民卫生出版社1986 3.《中药有效成分药理与应用》

C8H12N2