单猪屎豆碱

20-Norcrotalanan-11,15-dione,14,19-dihydro-12,13-dihydroxy-,(13α,14α)-

Monocrotaline

猪屎豆碱,野百合碱,一野百合碱,猪屎豆灵,大叶猎屎豆碱,农吉利甲素, 农吉利碱Ⅰ

Crotaline,Retronecine

325.35

白色棱柱状结品(无水乙醇),熔点197～198°(分解), [α]16/D-56.4(C=1,氯仿)。不溶于石油醚,微溶于苯和水,略溶于乙醚和丙酮,可溶于无水乙醇和甲醇,易溶于氯仿。UV λmax nm:210;IR λmax cm\-1:3350(OH),2800(OH),1718(酯C=O);13CNMR(CDCl3)δ:1.25(双峰,3H,3'-甲基),1.37(单峰,3H,2'-甲基),1.45(单峰,3H,1'-甲基),2.1(多峰,2H,H6),2.6(多峰,1H,H5),2.83(四重峰,1H,3'-H),3.25(多峰,1H,H5),3.5(多峰,1H,H3),3.95(多峰,1H,H3),4.45(多峰,1H,H8),4.8(双峰,2H,H9),5.1(多峰,1H,H7),6.05(不明显的四重峰,1H,H2)。

    1.抗肿瘤作用
体外试验证明:野百合碱100mg/ml能抑制人体肝癌细胞株BEL-7402细胞的生长,使细胞形态发生改变,细胞变圆、核固缩、深染、产生巨细胞和畸形细胞。还能抑制KB细胞的生长,其ED50>100mg/ml。体内实验表明:静脉、腹腔和肌肉注射野百合碱5～100mg/kg一次或每日一次,连续3～5次,对大鼠 W256癌肉瘤的抑制率为70%～ 100%,ED50一8.6～9.8mg/kg,化疗指数大于16;腹腔注射该碱2～3.4mg/kg,每日一次连续10次,对小鼠肉瘤S180的抑制率为59%～70%;对小鼠肉瘤S37、淋巴肉瘤腹水型L1、艾氏腹水癌、Lewis 肺癌转移型、黑色素瘤B16、网织细胞白血病L615、淋巴细胞白血病L1210、地鼠浆细胞瘤和腺癌755等均有较高的抑制作用,其化疗指数在白血病L1210大于5;在腺癌755大于3。
野百合碱在体内转变为相应的双稠吡咯啶衍生物,可以选择性地烷化细胞DNA分子上的特定区域,即与DNA合成期(S期)进入有丝分裂期(M期);野百合碱还可以使果蝇的性染色体和蚕豆根尖分生细胞的染色体发生畸变或断裂,产生拟似于电离幅射的各种生物学效应。可嵌入DNA分子的特定部位与之形成复合体,从而抑制DNA的复制与转灵;野百合碱也可以烷化细胞内辅酶1分子上的尼克酰胺,而导致细胞生物氧化障碍;还可作用于核糖体以干扰蛋白质的生物合成。由于癌细胞和肝细胞对野百合碱均具有很高的敏感性,可迅速而明显地产生上述作用,因此很难排除药物对正常肝细胞的损伤。
2.对心血管的作用
野百合碱100～500mg/ml可使离体兔心暂时受抑,高浓度则使心跳停止;家犬静注野百合碱2～6mg/kg,可使血压迅速下降15%～50%,降压程度和持续时间与剂量成正比,停药10～45min后可恢复正常。上述对心跳与血压的作用皆能被阿托品(1mg/kg)阻断。
3.对平滑肌的作用
野百合碱10～20mg/ml可使离体家兔和豚鼠回肠的收缩张力和幅度增大,豚鼠和大鼠的子宫收缩增加,这些作用同样能被阿托品阻断,但与乙酰胆碱无协同作用。该碱50～100mcg/ml对犬气管条片呈现迅速而持久的收缩,此作用亦可被阿托品阻断。
4.对呼吸的影响
犬静注野百合碱2～6mg/kg,可暂时轻度抑制呼吸频率和深度。
5.体内过程
多种动物(家兔、大鼠、小鼠)静注、肌注或灌胃野百合碱之后,其原药和N-氧化物都很快出现于血液中。用化学比色法测定结果表明:静注后5min,血中浓度达最高峰,消除较快;肌注与静注相似,但消除较缓慢,血中维持约1～2h;灌胃亦在血中很快出现,但吸收峰较低,消除也缓慢,三种途径给药后72h均可在血中测得。野百合碱集中分布于肝、肺、肾等脏器,且有十分严重的积蓄作用。该碱的体内代谢比较复杂,有水解产物、氧化产物和双稠吡啶类化合物。野百合碱在体内代谢形成千里光裂碱和脱氢千里光裂碱,后者能与半胱氨酯、谷胱甘肽起反应,对其巯基发生烷化作用。野百合碱的原形和代谢产物主要从尿中排出,但72h的尿液中仪能排出投药量的8%～17%,病人在停药后22～90d仍从尿液中检查出该碱的原形和代谢产物。

小鼠一次腹腔注射野百合碱的LD50 为296±51mg/kg;大鼠肌注的LD50 为130mg/kg;兔肌注45～85mg/kg于15～18d内死亡。犬连续七d静脉或肌肉注射野百合碱8～10mg/kg不发生明显毒性反应;但剂量加大(18～80mg/kg)即可导致动物死亡。中毒表现主要在肝脏:谷丙转氨酶升高,白蛋白合成能力下降,储铜量升高,产生腹水,肝组织出血坏死及肝细胞有丝分裂中止,肝细胞产生巨细胞等,还可以引起造血功能受抑,白细胞和血小板下降;肺组织出血、瘀血;肾脏实质性损伤等。野百合碱中毒的潜伏期较长,毒性可以在停药后相当时间才表现,故临床应用时必须严加注意。 野百合碱5mg/kg长期(4月～1年)间断给大鼠皮下注射,可以特异地诱发肝癌、肺癌、横纹肌瘤、急性粒细胞白血病或肺腺癌。而大剂量40mg/kg给大鼠一次皮下注射,500d后,胰岛瘤发生率很高。野百合碱的代谢产物脱氢千里光裂碱仍然有类似的致癌作用。 实验证明,左旋半胶氨酸、二巯基丁二酸钠、甘草次酸和牛黄清心丸对野百合碱的中毒有明显的保护和解毒作用。但是,颈基化合物和甘草次酸等都会一定程度影响野百合碱的抗癌疗效。

治疗白血病、各类肿瘤1)抗肿瘤作用.2)对心血管作用.3)对平滑肌的作用4)呼吸的影响.

野百合碱全身用药可产生严重不良反应。突出表现为中毒性肝炎征候群,开始为厌食、腹胀、继之肝大、黄疸、腹水,严重者可以引起肝昏迷,导致不可逆的肝损伤而死亡。

解痉,抗肿瘤,降血压

豆科植物美丽猪屎豆 Crotalaria spectabilis Roth.种子 野百合(农吉利) C.sessiliflora L.种子 大叶猪屎豆 C.assamica Benth.茎叶 凹猪屎豆 C.retusa L.种子 小猪屎豆 C.nana Burm.种子。

315-22-0

1.《植物药有效成分手册》人民卫生出版社1986 2.《中药有效成分药理与应用》

C16H23NO6