吗啡

Morphinan-3,6-diol,7,8-didehydro-4,5-epoxy-17-methtyl-,(5α,6α)-

Morphine

Morphium,Morphia, Morphina

285.33

短斜方棱柱状结晶(苯甲醚),熔点154°(分解),亚稳相熔点为197°,[α]25/D-132°(甲醇)。1g溶于5000ml水、1100ml沸水、210ml乙醇、1220ml氯仿、6250ml乙醚。UV λ0.1NHClmax nm(ε):285(1580)。IR λKBrmax cm\-1(盐酸盐):3400(OH),2800(NH),1645(C=C),1502(苯环C=C),1312(C-N),1068(C-O-C),790(1,2,3,4-取代苯C-H)。MSm/e(%):286(20),285(100),215(34),162(32),124(27),115(26),77(22),70(23)。

    1.对中枢神经系统的影响
吗啡的镇痛效力为哌替啶的8～10倍,作用维持时间也较长,可达4～6h,引起“欣性症”和成瘾性的能力也较强。戒断症状也较严重。一般常用量为10mg,皮下注射时其镇痛效果相似于100mg哌替啶,皮下注射6mg/kg吗啡可使脊髓中的NE代谢终产物3-甲氧基4-羟基苯乙二西醇硫酸盐含量升高;反复多次注射吗啡引起吗啡镇痛耐受的动物,该反应消失。脊髓蛛网膜下腔注射a受体阻断剂酚妥拉明可部分对抗全身注射小剂量吗啡的镇痛作用。选择性的α1受体阻断剂哌唑嗪或α2受体阻断剂育亨宾有类似作用。阻断α1或α2受体对脊髓蛛网膜下腔直接注射微量吗啡的镇痛作用无显著影响。结果表明下行NE能系统在吗啡镇痛机制中有重要作用。
吗啡对呼吸有抑制作用,与哌替啶不同之点是吗啡主要减慢呼吸频率,也能降低肺潮气量。每分钟换气量的减少主要由于呼吸频率减慢所致。由于其对呼吸的影响较为持久,故不用于分娩止痛,以免影响新生儿的呼吸。吗啡中毒时呼吸频率可减至每分钟3～4次,而导致严重缺氧,因此呼吸中枢的麻痹为吗啡中毒死亡的直接原因。
应用微电泳方法观察了吗啡对家兔脑桥、延髓呼吸相关核团的呼吸神经元的影响,观察到不同核团的神经元对吗啡的反应是有显著差异的。进一步研究表明:全身给予吗啡后,吗啡作用于臂旁内侧核区,一方面通过使延髓腹侧区神经元活动抑制,另一方面可使中缝大核5-羟色胺神经元脱抑制而兴奋,从而导致呼吸抑制。
以兔呼吸频率、通气量和血气为指标,观察到icv匹鲁卡品和促进Ach释放的4-氨基吡啶能拮抗吗啡的呼吸抑制作用。吗啡在抑制呼吸的同时,降低延髓和脑桥Ach含量,呼吸频率抑制率与Ach含量下降率间具有正相关。表明吗啡抑制呼吸与低位脑干Ach含量下降、因而减少Ach释放有关。
在6-羟多巴胺单侧损毁黑质纹状体神经元的大鼠模型上,急性给予吗啡能使受损大鼠纹状体多胺受体密度降低,并能抑制去神经引起的多巴胺受体超敏。结果表明吗啡对大鼠纹状体突触后多巴胺受体有一种抑制性的调节作用。
作用了尾核头部微量注射吗啡(8μg/ml)对血离束旁核痛兴奋神经元和痛抑制神经元电活动的影响,结果表明,束旁核痛兴奋神经元的痛放电被抑制,即痛放电的频率下降,潜伏期延长。束旁核痛抑制神经元对伤害性束激的抑制作用解除即痛放电频率的增加,抑制时程缩短。
腹腔注射吗啡(7.5mg/kg)或电针“夹脊”穴(3V,3H2)均可使痛阈明显升高,脊髓内P物质样免痛活性物质(Ir-LI)显著增多(P<0.05～0.01)。腹腔注射吗啡加电针刺激,上述效果更为显著(P<0.01)。结果表明,吗啡与电针的镇痛效应可能与经阿片受体为介导的脊髓内P物质增多有关。吗啡和电针对此具有协同作用。在蟾蜍离体脊髓标本上,吗啡10\-5～10\-3M 能增大背根-腹根反射(DR-VRR)。此增大作用不被纳络酮所拮抗。吗啡在更浓度时则抑制、甚至取消DR-VRR。可见,吗啡的兴奋作用与阿片受体无关,并为含菲核结构的阿片生物碱所特有。
吗啡对延髓的咳嗽中枢的抑制作用较哌替啶强。吗啡也能兴奋延脑催吐化学感受区,引起恶心或呕吐。
2.对外周神经系统的影响
在乌拉坦氯醛糖混合麻醉猫上,椎动脉注射吗啡0.5～5mg,主要抑制肋间外神经放电的反应则占58%。
3.对心血管系统的影响
吗啡和哌替啶一样,对某些人可引起直立位低血压,较大剂量静脉注射甚至对卧位病人也可致血压下降,更大剂量则可出现心动过缓,这主要由于吗啡能引起体内组胺的释放和抑制血管运动中枢所致。吗啡也可升高脑脊液压力。
10\-8mol/L、5.5×10\-8mol/L、10\-7mol/L 的硫酸吗啡使体外培养的乳鼠心肌细胞搏动频率分别增加9%、32%和81%。具有量效关系。纳络酮(1O\-5mol/L)能完全取消吗啡的此种作用。而普洛尔(10\-5mol/L)却不影响吗啡的作用。这一结果提示吗啡可直接加快心肌细胞的博动频率,可能是通过激动吗啡受体而作用的。
应用心钠素放射免疫测定和分子杂交技术发现,吗啡耐受大鼠血浆心钠素水平显著降低,心房内心钠素含量明显增高,同时心房内心钠素特异性Mrna水平也相应提高,提示在吗啡耐受时大鼠心房内心钠素的合成和贮存增加,释放减少。
应用超声心动图研究吗啡硬膜外镇痛前后循环功能14项指标的变化,发现吗啡对应激反应有所控制,心脏作功、心肌耗氧有所减少。
4.对平滑肌的影响
吗啡对平滑肌的兴奋作用较哌替啶强。它能提高胃肠道平滑肌及其括约肌的张力,使向下推进的蠕动减弱,食糜在胃肠道的运动减慢。根据较长时间的实验观察,发现对胃肠道平滑肌的作用是先引起短时的兴奋,使其张力提高,蠕动减弱,然后还出现持久的抑制而使平滑肌松弛。加以由于吗啡的中枢抑制作用,使病人对引起排便反射的刺激不敏感,因此易引起便秘。
治疗量的吗啡能使胆道平滑肌痉挛,奥狄氏括约肌收缩,胆道压力上升。实验观察了吗啡对离体豚鼠总胆管括约肌的作用,给药后显示吗啡对括约肌有明显兴奋作用,药物浓度为10-5g/ml时,收缩幅度平均增加98±7%,收缩频率平均增加126±9%,在吗啡作用的基础上,加入纳洛酮,吗啡对括约肌的兴奋作用完全被翻转,这说明吗啡对括约肌的影响是通过吗啡受体而发生的特异性作用。肌注吗啡5mg后,  10min内胆道压力迅速上升,40min达最高水平,流量降为零,此后压力缓慢下降,流量逐渐恢复,作用持续2h以上。吗啡对胆囊肌条的自动节律性收缩有明显的加强作用。吗啡对胆囊肌条运动的调节是通过阿片受体而起作用的,但与肾上腺素能α和β受体无关。
吗啡能提高输尿管平滑肌的张力,增加其收缩幅度,并能增加脑垂体抗利尿素的分泌。吗啡能使膀胱括约肌收缩,可引起排尿困难。
吗啡在大剂量给药时引起支气管平滑肌收缩。
5.对消化系统的影响
吗啡能抑制胰液分泌量,对胰液中碳酸氢盐和蛋白质浓度无影响,由于分泌量减少故两者排出量显著减少(P<0.05)。纳洛酮可以加强吗啡抑制胰液分泌的作用(P<0.01)。吗啡能增加狗的离体胰主导管肌条的紧张性。吗啡抑制酸化十二指肠所引起的胰碳酸氢盐和蛋白质排出量,其机制是吗啡刺激胰导管收缩引起的外周静脉注射吗啡能降低应激性胃粘膜损害指数,其作用与阿片受体有关。
6.抗炎和抗免疫作用
吗啡对变态反应性炎症有一定的抑制作用,对免疫反应具有抑制作用,动物实验表明,吗啡对人参引起的小鼠体液免疫和细胞免疫的加强有对抗作用。
7.体内过程
吗啡注射给药吸收良好,皮下注射30min即可吸收60%;吸收后分布于全身各组织并迅速进入细胞内,但对神经系统并无特殊的亲合力。60%～70%在肝内与获葡萄糖醛酸结合, 20%为游离型,其余10%在肝内脱掉甲基生成去甲咖啡。以上各型均由尿中排出。吗啡也可通过胎盘直达胎儿,此外有小量经乳腺排出。

小鼠皮下注射LD50 为500mg/kg。

镇痛作用 32例晚期癌性疼痛,经硬膜外腔注入吗啡辅助乙酰普马嗪,镇痛时间平均为62±12h,2例镇痛时间长达35d无剧痛。用药过程中未发现恶心、呕吐、搔痒、呼吸抑制和尿潴留等。注入后患者呈现安静。每24h给药1次。经临床证实吗啡4mg,乙酰普马嗪30mg的效果已达到镇痛要求。 妇产科术后镇痛施行硬膜外注入小剂量吗啡。其镇痛有效剂量可减少至0.5mg,其效果长而可靠,且不需用其他镇痛药,未见明显的并发症。 应用吗啡和利多卡因复合液做臂丛阻滞能延长术后无痛时间,是上肢手术后镇痛的较好方法。

治疗量时一般副作用有眩晕、呕吐、便秘、排尿困难等,连续使用容易成瘾。吗啡过量可致急性中毒,中毒时主要表现为昏迷,呼吸深度抑制,瞳孔极度缩小呈针尖样,血压下降等。吗啡可通过胎盘或乳汁抑制新生儿和婴儿的呼吸。

镇咳,祛痰,平喘,镇静,镇痛,镇吐,扩张血管

罂粟科植物罂粟 Papaver somniferum L.果实液汁(阿片),含吗啡约10%左右 丽春花 P.rhoeas L.种皮 防己科植物头花千金藤(金线吊乌龟) Stephania cepharantha Hayata。

57-27-2

1.《植物药有效成分手册》人民卫生出版社1986 2.《中药有效成分药理与应用》

C17H19NO3