| 公开(公告)号 | CN1794996A |
| 公开(公告)日 | 2006.06.28 |
| 申请(专利)号 | CN200480014512.8 |
| 申请日期 | 2004.05.25 |
| 专利名称 | 作为抗增殖剂的大环喹唑啉衍生物 |
| 主分类号 | A61K31/529(2006.01)I |
| 分类号 | A61K31/529(2006.01)I;C07D498/08(2006.01)I;A61P35/00(2006.01)I;C07D239/88(2006.01)I;C07D239/93(2006.01)I;C07D239/94(2006.01)I |
| 分案原申请号 | |
| 优先权 | 2003.5.27 EP PCT/EP03/05723;2003.9.15 EP PCT/EP03/10266;2003.12.18 EP PCT/EP03/51061 |
| 申请(专利权)人 | 詹森药业有限公司 |
| 发明(设计)人 | E·J·E·弗雷纳;T·P·S·佩雷拉;P·J·J·A·布伊恩斯特斯;M·威廉斯;G·S·M·迪尔斯;W·C·J·埃穆布雷希茨;P·滕霍尔特;F·J·R·罗姆布茨;C·舒尔茨-法德姆雷希特 |
| 地址 | 比利时比尔斯 |
| 颁证日 | |
| 国际申请 | 2004-05-25 PCT/EP2004/005621 |
| 进入国家日期 | 2005.11.25 |
| 专利代理机构 | 中国专利代理(香港)有限公司 |
| 代理人 | 王景朝 |
| 国省代码 | 比利时;BE |
| 主权项 | 一种具有下式的化合物及其N-氧化物形式、药学上可接受的加成盐和立体化学异构形式： 其中， Z代表O、CH2、NH或S；尤其是，Z代表NH； Y代表-C3-9烷基-、-C3-9烯基-、-C3-9炔基-、任选被氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷氧基羰基氨基-取代的C3-7烷基-CO-NH、任选被氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷氧基羰基氨基-取代的C3-7烯基-CO-NH、任选被氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷氧基羰基氨基-取代的C3-7炔基-CO-NH、C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-、C1-5烷基-NR14-CO-C1-5烷基-、-C1-5烷基-CO-NR15-C1-5烷基、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-6烷基-NH-CO-、C1-3烷基-NH-CS-Het20-、-C1-3烷基-NH-CO-Het20、-C1-2烷基-CO-Het21-CO-、Het22-CH2-CO-NH-C1-3烷基-、-CO-NH-C1-6烷基-、-NH-CO-C1-6烷基-、-CO-C1-7烷基-、-C1-7烷基-CO-、-C1-6烷基-CO-C1-6烷基-、-C1-2烷基-NH-CO-CR16R17-NH-、-C1-2烷基-CO-NH-CR18R19-CO-、-C1-2烷基-CO-NR20-C1-3烷基-CO-、-C1-2烷基-NR21-CH2-CO-NH-C1-3烷基-或-NR22-CO-C1-3烷基-NH-； X1代表连接键、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR11、-NR11-C1-2烷基-、-CH2-、-O-N＝CH-或C1-2烷基-； X2代表连接键、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR12、-NR12-C1-2烷基-、-CH2-、-O-N＝CH-或C1-2烷基-； R1代表氢、氰基、卤素、羟基、甲酰基、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、卤素-苯基-羰基氨基-、卤素取代的C1-6烷氧基-、被一个或可能两个或多个选自羟基或卤素的取代基取代的C1-4烷基； R2代表氢、氰基、卤素、羟基、羟基羰基、Het16-羰基、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基-、Het1、甲酰基、C1-4烷基-、C2-6炔基-、C3-6环烷基-、C3-6环烷氧基-、C1-6烷氧基-、Ar5、Ar1-氧基-、二羟基硼烷、卤素取代的C1-6烷氧基-、被一个或可能两个或多个选自卤素、羟基或NR5R6的取代基取代的C1-4烷基； C1-4烷基羰基-，其中所述C1-4烷基任选被一个或可能两个或多个选自羟基或C1-4烷基-氧基-的取代基取代； R3代表氢、C1-4烷基或被一或多个选自卤素、C1-4烷氧基-、氨基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-、C1-4烷基-磺酰基-或苯基的取代基取代的C1-4烷基； R4代表氢、羟基、Ar3-氧基、Ar4-C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基-、任选被Het12取代的C2-4烯氧基-；或R4代表被一个或可能二或多个选自C1-4烷氧基、羟基、卤素、Het2-、-NR7R8、-羰基-NR9R10或Het3-羰基-的取代基取代的C1-4烷氧基； R5及R6各自独立选自氢或C1-4烷基； R7及R8各自独立选自氢、C1-4烷基、Het8-、氨基磺酰基-、单-或二(C1-4烷基)-氨基磺酰基-、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、羟基羰基-C1-4烷基-、C3-6环烷基、Het9-羰基-C1-4烷基-、Het10-羰基-、多羟基-C1-4烷基-、Het11-C1-4烷基-或Ar2-C1-4烷基-； R9及R10各独立选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、Het4、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-； R11代表氢、C1-4烷基、Het5、Het6-C1-4烷基-、任选被Het7-C1-4烷基氨基羰基-取代的C2-4烯基羰基-、C2-4烯基磺酰基-、C1-4烷氧基C1-4烷基-或任选被一个或可能二或多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷氧基-的取代基取代的苯基； R12代表氢、C1-4烷基、C1-4烷基-氧基-羰基-、Het18-C1-4烷基-、苯基-C1-4烷基-氧基-羰基-、Het17、任选被Het19-C1-4烷基氨基羰基-取代的C2-4烯基羰基-、C2-4烯基磺酰基-、C1-4烷氧基C1-4烷基，或R12代表任选被一个或可能二或多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷氧基-的取代基取代的苯基； R13代表氢、C1-4烷基、Het13、Het14-C1-4烷基-或任选被一或可能的两或多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷氧基-的取代基取代的苯基； R14及R15各自独立选自氢、C1-4烷基、Het15-C1-4烷基-或C1-4烷氧基C1-4烷基-； R16及R17各自独立代表氢或任选被苯基、吲哚基、甲硫基、羟基、硫醇、羟基苯基、氨基羰基、羟基羰基、胺、咪唑基或胍基取代的C1-4烷基； R18及R19各自独立代表氢或任选被苯基、吲哚基、甲硫基、羟基、硫醇、羟基苯基、氨基羰基、羟基羰基、胺、咪唑基或胍基取代的C1-4烷基； R20及R22各自独立代表氢或任选被羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基； R21代表氢、C1-4烷基、Het23-C1-4烷基羰基或R21代表任选被羟基、嘧啶基、二甲基胺或C1-4烷氧基取代的单-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-羰基-； Het1代表杂环，所述杂环选自哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧杂环戊烷基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述的Het1任选被氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基羰基-取代； Het2代表杂环，所述杂环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、硫代吗啉基或二硫杂环己烷基，其中所述的Het2任选被一个或可能二或多个选自羟基、卤素、氨基、C1-4烷基 |
| 摘要 | 本发明涉及式(Ⅰ)化合物及其N-氧化物形式、药学上可接受的加成盐及其立体异构形式，其中，Z代表O、CH2、NH或S；尤其是，Z代表NH；Y代表-C3-9烷基-、-C3-9烯基-、-C3-9炔基-、任选被氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷氧基羰基氨基-取代的C3-7烷基-CO-NH、任选被氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷氧基羰基氨基-任选取代的C3-7烯基-CO-NH、C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-、-C1-5烷基NR13、-C1-5烷基-、C1-5烷基-NR14-CO-C1-5烷基-、-C1-5烷基-CONR15-C1-5烷基、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-6烷基-NH-CO-、C1-3烷基-NH-CS-Het20-、-C1-3烷基-NH-CO-Het20、-C1-2烷基-CO-Het21-CO-、-Het22-CH2-CO-NH-C1-3烷基-、-CO-NH-C1-6烷基-、-NH-CO-C1-6烷基-、-CO-C1-7烷基-、-C1-7烷基-CO-、-C1-6烷基-CO-C1-6烷基-、-C1-2烷基-NH-CO-CR16R17-NH-、-C1-2烷基-CO-NH-CR18R19-CO-、-C1-2烷基-CO-NR20-C1-3烷基-CO-、-C1-2烷基-NR21-CH2-CO-NH-C1-3烷基-或-NR22-CO-C1-3烷基-NH-；X1代表连接键、O或-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR11、-NR11-C1-2烷基-、-CH2-、-O-N＝CH-或C1-2烷基-；X2代表连接键、O、O-C1-2烷基-、CO、CO-C1-2烷基-、NR12、-NR12-C1-2烷基-、-CH2-、-O-N＝CH-或C1-2烷基-。在受体酪氨酸激酶EGFR的酶试验中，证实本发明化合物有体外生长抑制作用抗肿瘤活性。 |
| 国际公布 | 2004-12-09 WO2004/105765 英 |
