| 公开(公告)号 | CN1769274A |
| 公开(公告)日 | 2006.05.10 |
| 申请(专利)号 | CN200510093989.6 |
| 申请日期 | 1999.06.11 |
| 专利名称 | 吡嗪酮蛋白酶抑制剂 |
| 主分类号 | C07D241/20(2006.01)I |
| 分类号 | C07D241/20(2006.01)I;C07D401/12(2006.01)I;C07D405/12(2006.01)I;C07D403/12(2006.01)I;C07D409/12(2006.01)I;A61K31/4965(2006.01)I;A61K31/497(2006.01)I;A61K31/5355(2006.01)I;A61P7/02(2006.01)I;A61P31/12(2006.01)I;A61P9/10(2006.01)I;A61P11/00(2006.01)I;A61P19/ |
| 分案原申请号 | 99807275.3 |
| 优先权 | 1998.6.11 US 60/088,989 |
| 申请(专利权)人 | 奥瑟-麦内尔制药公司 |
| 发明(设计)人 | 鲁天保;B·E·汤姆祖克;T·P·马克唐 |
| 地址 | 美国新泽西 |
| 颁证日 | |
| 国际申请 | |
| 进入国家日期 | |
| 专利代理机构 | 中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 |
| 代理人 | 陈 昕 |
| 国省代码 | 美国;US |
| 主权项 | 式I化合物： 或其溶剂化物、水合物或药学上可接受的盐；其中： W是氢、R1、R1OCO、R1CO、R1(CH2)sNHCO或(R1)2CH(CH2)sNHCO，其中的s是0-4； R1是 R2， R2(CH2)tC(R12)2，其中的t是0-3，每个R12可以是相同或不同的， (R2)(OR12)CH(CH2)p，其中的p是1-4， (R2)2(OR12)C(CH2)p，其中的p是1-4， R2C(R12)2(CH2)t，其中的t是0-3，每个R12可以是相同或不同的，其中的(R12)2也可以与相邻的C形成一个由C3-7环烷基代表的环， R2CH2C(R12)2(CH2)q，其中的q是0-2，每个R12可以是相同或不同的，其中的(R12)2也可以与相邻的C形成一个由C3-7环烷基代表的环， R2CF2C(R12)2(CH2)q，其中的q是0-2，每个R12可以是相同或不同的，其中的(R12)2也可以与相邻的C形成一个由C3-7环烷基代表的环， (R2)2CH(CH2)r，其中的r是0-4，每个R2可以是相同或不同的，其中的(R2)2也可以与相邻的C形成一个由C3-7环烷基、C7-12二环烷基、C10-16三环烷基代表的环，或者形成一个5至7元单环或二环的杂环，该杂环可以是饱和或不饱和的，并含有一至三个选自N、O和S的杂原子， R2O(CH2)p，其中的p是2-4， (R2)2CF(CH2)r，其中的r是0-4，每个R12可以是相同或不同的，其中的(R12)2也可以与相邻的C形成一个由C3-7环烷基、C7-12二环烷基、C10-16三环烷基代表的环，或者形成一个5至7元单环或二环的杂环，该杂环可以是饱和或不饱和的，并含有一至三个选自N、O和S的杂原子， 其中的s是0或1，或 R2CF2C(R12)2； R2是 苯基、萘基或联苯基，它们每个是未取代的或者被一个或多个C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、CF3、OCF3、COOH、CONH2或SO2NH2取代， 一个5至7元单环或9至10元二环的杂环或非杂环，该环可以是饱和或不饱和的，其中的杂环含有一至四个选自N、O和S的杂原子，该环是未取代的或者被卤素或羟基取代， C1-7烷基，它是未取代的或者被一个或多个羟基、COOH、氨基、芳基、C3-7环烷基、CF3、N(CH3)2、-C1-3烷基芳基或杂环取代， CF3， C3-7环烷基，它是未取代的或者被芳基取代， C7-12二环烷基，或 C10-16三环烷基； R3是 氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、可选被取代的芳基、可选被取代的芳烷基、可选被取代的杂芳基、三氟甲基、卤素、羟基烷基、氰基、硝基、甲酰氨基、-CO2RX、-CH2ORX或-ORX， 其中的RX在每种情况中独立地是氢、烷基或环烷基之一，其中所述的烷基或环烷基可以可选地具有一个或多个不饱和度； R4是氢或卤素； R12是 氢， 苯基、萘基或联苯基，它们每个是未取代的或者被一个或多个C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、CF3、OCF3、COOH或CONH2取代， 一个5至7元单环或9至10元二环的杂环，该杂环可以是饱和或不饱和的，并含有一至四个选自N、O和S的杂原子， C1-4烷基，它是未取代的或者被一个或多个羟基、COOH、氨基、芳基或杂环取代， CF3， C3-7环烷基， C7-12二环烷基，或 C10-16三环烷基； R5是氢、C1-4烷基或C2-4烯基； R6是氢、烷基、烯基、芳烷基、芳基、羟基烷基、氨基烷基、单烷基氨基(C2-10)烷基、二烷基氨基(C2-10)烷基或羧基烷基； R7、R8、R9和R10独立地是氢、烷基、芳烷基、芳基、羟基烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或羧基烷基； 或者R7和R8和相邻的C一起形成3至8元的环烷基，而R9和R10是如上所定义的； 或者R9和R10和相邻的C一起形成3至8元的环烷基，而R7和R8是如上所定义的； 或者R7和R9和相邻的C一起形成3至8元的环烷基，而R8和R10是如上所定义的； X是氧、NR11或-CH＝N-， 其中的R11是氢、烷基、环烷基或芳基，其中所述的烷基、环烷基或芳基可以可选地被氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、羟基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、芳基、杂芳基、酰氨基、氰基或三氟甲基取代； Ra、Rb和Rc独立地是氢、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷氧基羰基、氰基或-CO2RW， 其中的RW是烷基、环烷基、苯基、苄基、 或 其中的Rd和Re独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基或苯基，Rf是氢、C1-6烷基、C2-6烯基或苯基，Rg是氢、C1-6烷基、C2-6烯基或苯基，Rh是芳烷基或C1-6烷基； n是0至8； m是0至6。 |
| 摘要 | 描述了吡嗪酮化合物，包括式I化合物，其中X是O、NR11或CH＝N，R3-R11、Ra、Rb、Rc、W、m和n列在说明书中，及其溶剂化物、水合物或药学上可接受的盐。本发明化合物是蛋白酶的有效抑制剂，尤其是胰蛋白酶样蛋白酶，例如胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、凝血酶、纤溶酶和Xa因子。某些化合物通过对凝血酶的直接的、选择性抑制作用，表现抗血栓形成活性。还描述了组合物，用于抑制血小板丧失、抑制血小板聚集物的形成、抑制纤维蛋白的形成、抑制血栓形成和抑制栓子形成。本发明化合物的其他用途是作为抗凝剂，包埋在或者物理连接于用于装置制造的材料中，该装置用于血液采集、血液循环和血液贮存，例如导管、血液透析仪器、血液采集注射器与试管、血线与斯滕特氏印模。另外，可以通过可检测的方式对该化合物进行标记，用于体内血栓成像。 |
| 国际公布 |
