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公开(公告)号
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CN1255391C
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公开(公告)日
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2006.05.10
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申请(专利)号
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CN01812413.5
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申请日期
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2001.07.04
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专利名称
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作为血管破坏剂的COLCHINOL衍生物
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主分类号
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C07D295/16(2006.01)I
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分类号
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C07D295/16(2006.01)I;C07D295/18(2006.01)I;C07D295/14(2006.01)I;C07D211/62(2006.01)I;C07C235/74(2006.01)I;A61K31/495(2006.01)I;A61K31/16(2006.01)I;A61K31/44(2006.01)I
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分案原申请号
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优先权
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2000.7.7 EP 00401978.2
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申请(专利权)人
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安吉奥金尼药品有限公司
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发明(设计)人
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J·C·阿诺;M·A·拉莫尔莱特
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地址
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英国牛津
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颁证日
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国际申请
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2001-07-04 PCT/GB2001/002966
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进入国家日期
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2003.01.06
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专利代理机构
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中国专利代理(香港)有限公司
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代理人
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马崇德
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国省代码
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英国;GB
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主权项
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一种式I化合物或其药学上可接受的盐： 其中： R1、R2和R3各自独立为C1-4烷氧基； R4和R6各独立选自：氢、硝基、氨基、N-C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、羟基、氟代、C1-4烷氧基和C1-4烷基； R5选自下列中的一组： 1)式-A-X1-Y1-B，其中： A为C1-4亚烷基或-(CH2)p-Q-，其中p为0、1或2，Q为亚苯基或亚噻吩基； X1为-CO-、-CON(R10)-、-N(R10)-、-N(R10)CO-或OC(O)N(R10)-，其中R10为氢、C1-3烷基、羟基C2-3烷基、氨基C2-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基； Y1为C1-3亚烷基； B为羧基、磺基、磷酰氧基、羟基、氨基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-二(C1-3烷基)氨基、-R12或-NHC(R13)COOH，其中R12为经碳或氮连接的含有1或2个独立选自O、S和N的环杂原子的5-6元饱和杂环基团，该杂环基团任选被1或2个选自下列的取代基取代：氧代、羟基、卤代基、C1-4烷基、C2-4烷酰基、氨基甲酰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-4烷基)氨基甲酰基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基C1-3烷基、氨基甲酰基C1-3烷基、羧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、N，N-二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基和R14，其中R14为经碳或氮连接的含有1或2个独立选自O、S和N的环杂原子的5-6元饱和杂环基团，该杂环基团任选被1或2个选自下列的取代基取代： 氧代、羟基、卤代基、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺酰基C1-4烷基； R13为氨基酸侧链； 2)下式： 其中：苯环在3或4位上被-X2-R15取代； X2为-CO-或式-(CH2)r-，其中r为0、1、2或3；以及 R15为经环碳或氮原子连接的含有1或2个选自O、S和N的环杂原子的5-6元饱和杂环基团，该杂环基团任选被1或2个选自下列的取代基取代： 氧代、羟基、卤代基、C1-4烷基、C2-4烷酰基、氨基甲酰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-4烷基)氨基甲酰基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基C1-3烷基、氨基甲酰基C1-3烷基、羧基C1-4烷基、C1-4氨基烷基、N，N-二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基和R14，其中R14如上定义； 条件是杂环基团R15被至少一个选自C2-4烷酰基、氨基甲酰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基的取代基取代； 3)-(CH2)a-Y2-(CH2)b-R15，其中a为0、1、2、3或4；b为0、1、2、3或4；Y2为键、-O-、-C(O)-、-N(R16)-、-N(R16)C(O)-或-C(O)N(R16)-，其中R16为氢、C1-3烷基、羟基C2-3烷基、氨基C2-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基；以及其中(CH2)a或(CH2)b基团中的1或2个任选被1或2个选自羟基和氨基的取代基取代；R15为如上定义；条件是当a为0时，Y2为单键； 4)N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-4烷基-，其中该烷基独立地任选被1或2个选自下列的取代基取代： 氨基、N-C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、羧基、磺基和磷酰氧基；条件是： a)当A为C1-4亚烷基并且X1为式-CO-、-N(R10)-、-N(R10)CO-或-CON(R10)时，B为R12，R12如上对R15的定义； b)当A为C1-4亚烷基并且X1为式-N(R10)CO-、-CON(R10)-或-C(O)O-时，B不是羧基； c)当A为C1-4亚烷基并且X1为-CONH-或-NHCO-时，B不是羧基、羟基、磷酰氧基、氨基、N-C1-4烷基氨基或N，N-二-C1-4烷基氨基； R8为基团-Y3R17，其中Y3为键、-C(O)-、-C(O)O-、-N(R18)-、-C(O)N(R18)-、-SO2-或-SO2NR18-，其中R18为氢、C1-3烷基、羟基C2-3烷基、氨基C2-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基；R17选自下列四组之一： 1)氢、C1-4烷基、苯基、C1-4烷基Y4C1-4烷基，其中Y4为-C(O)-、-NR19C(O)-或-C(O)NR19-，其中R19为氢、C1-3烷基、羟基C2-3烷基、氨基C2-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基； 该烷基、烷基Y4烷基或苯基任选被1或2个选自下列的取代基取代：卤代基、氨基、N-C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、羟基、羧基、-CON(R23)R24、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、磺基、磷酰氧基、R12和基团-Y5R20；其中 R23和R24独立选自氢、C1-3烷基、羟基C2-3烷基、氨基C2-3烷基和C1-3烷氧基C2-3烷基； R12如上定义； Y5为-NR21C(O)-或-OC(O)-，其中R21代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基；R20为C1-4烷基或基团R22，其中R22为含有1-4个独立选自O、N和S的环杂原子的5或6元
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摘要
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本发明涉及式I的colchinol衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或其前药：其中取代基如说明书中的定义。本发明还涉及制备式(I)化合物的方法、式(I)化合物的药用组合物以及式(I)化合物在制造用于在温血动物体内产生血管破坏作用的药物中的用途。
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国际公布
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2002-01-17 WO2002/004434 英
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