头孢类抗生素的制备方法
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公开(公告)号
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CN1763046A
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公开(公告)日
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2006.04.26
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申请(专利)号
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CN200410067367.1
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申请日期
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2004.10.22
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专利名称
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头孢类抗生素的制备方法
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主分类号
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C07D501/48(2006.01)I
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分类号
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C07D501/48(2006.01)I;C07D501/24(2006.01)I;A61K31/546(2006.01)I;A61K31/04(2006.01)I
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分案原申请号
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优先权
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申请(专利权)人
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浙江震元制药有限公司;上海卢湾区光陆技贸有限公司
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发明(设计)人
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撒应福;任秉钧
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地址
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312000浙江省绍兴市胜利西路1015号
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颁证日
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国际申请
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进入国家日期
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专利代理机构
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上海专利商标事务所有限公司
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代理人
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徐 迅
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国省代码
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浙江;33
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主权项
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一种制备具有下式(I)结构的头孢菌素的方法： 式中， R1为-C(O)-CR4R5，其中，R4、R5各自独立选自氨基、＝N-O-C(CH3)2-COOH、＝NOCH3、＝NOH、＝N-O-CH2-COOH、＝CHCH2CH3、以及6-8元碳环基或含1-3个选自O、S、N的杂环原子的5-7元杂环基，其中，所述碳环基或杂环基可被选自羟基、氨基或卤素的基团取代； R2选自任选取代的5-12元含氮杂环基团，所述取代基选自C1-4烷基、氨基、羟烷基； 或者R2选自C1-6烷氧基、氨酰基氧基； 或者式I化合物C3位上的该-CH2R2基团为-CH＝CHR2′基团，其中，R2′选自H、C1-4烷基或任选取代的噻唑基，其中，噻唑基可被C1-4烷基、氨基或卤素取代； R3选自H或任选取代的C1-4烷基，所述烷基可被-OOC-C1-4烷基、-O-C(O)-O-C1-4烷基取代； 所述制备方法包括： (1)在碱性条件下，将式(IIa)化合物 与R1COA反应，将式(IIa)化合物的C7位酰化，得到下式(II)产物，其中，A选自F、Cl、Br、I、-S-苯并噻唑或-O-含氮杂环，所述含氮杂环选自或M+为钾离子或钠离子： (2)将式II化合物与R3X反应，使式II化合物C2位的羧酸基酯化； (3)通过以下反应，使步骤(2)所得的产物的C3位功能化，从而得到式(I)结构的头孢菌素； (3-1)将步骤(2)所得的产物与取代异氰酸酯反应； (3-2)先将步骤(2)所得的产物与卤化剂反应，所得产物再与R2′CHO或R2H反应，其中R2为所述含氮杂环基团；或 (3-3)先将步骤(2)所得的产物与卤化剂反应，所得产物与R2H反应，或将步骤(2)所得的产物在氯化钙催化剂下与R2H反应，其中R2选自所述C1-6烷氧基； 其中，X为卤素，R1、R3和R2′定义同上。
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摘要
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本发明涉及一种制备头孢类抗生素的新方法。该方法涉及先将起始原料7-氨基-3-羟甲基头孢烷酸的C7位酰化，然后用产品所需的相应酯基团酯化C2位上的羧基，再将所得产物的C3位功能化。采用本发明方法减少了反应步骤、提高了合成总收率、降低了成本，同时也减少了化学物质对环境的污染。
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国际公布
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