康布瑞汀化合物的制备方法
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公开(公告)号
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CN1319978C
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公开(公告)日
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2007.06.06
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申请(专利)号
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CN200510057001.0
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申请日期
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2005.04.06
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专利名称
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康布瑞汀化合物的制备方法
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主分类号
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C07F9/09(2006.01)I
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分类号
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C07F9/09(2006.01)I
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分案原申请号
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优先权
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申请(专利权)人
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西南合成制药股份有限公司
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发明(设计)人
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马世宁;贺清凯;蔡中文;左小勇
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地址
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401147重庆市渝北区龙溪镇红金路34号
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颁证日
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国际申请
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进入国家日期
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专利代理机构
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重庆市恒信知识产权代理有限公司
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代理人
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刘小红
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国省代码
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重庆;85
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主权项
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一种Combretastatin-A4磷酸酯二钠盐(CA4P，I)的制备方法，以Combretastatin A-4为原料，先制备磷酰二卤(II)，然后经两步反应制得CA4P(I)，其合成路线为：其中，R为：(1)R＝(CH3)3C-、(C6H5)3C-烷基；(2)R＝CH2CH2Cl，CNCH2CH2、2，2，2-Cl3CCH2烷基；(3)R＝p-NO2C6H4、o-NO2C6H4、p-NO2C6H4CH2、o-NO2C6H4CH2芳基或芳基甲基；具体步骤为：(1)、将氧氯化磷溶于惰性溶剂中，冷却至0℃以下，滴加醇或者酚，然后自然升温至室温反应3-4小时，先用减压蒸掉溶剂，再用油泵减压蒸出产品，制得磷酰二卤(II)；(2)、将磷酰二卤(II)溶于惰性溶剂中，冷却至0℃以下，在氮气保护下，滴加CA4的惰性溶液，再加入适量的除酸剂，滴加完毕，然后升温于20-50℃反应16-24小时，将反应物倒入冰水中，用有机溶剂提取出中间体，减压蒸掉溶剂，重结晶得磷酸二酯(III)；(3)、将磷酸二酯(III)溶于惰性溶剂中，根据R基的不同，选择适宜的去除R取代基的方法，于30-100℃反应。再和碳酸氢钠或者氢氧化钠在甲醇中成盐，过滤，滤液加入丙酮析出白色固体，过滤，减压干燥即制得CA4P(I)；所述的去除R取代基的方法分别为：a、R＝(CH3)3C-、(C6H5)3C-烷基时，采用酸水解的方法脱除；b、R＝CH2CH2Cl，CNCH2CH2、2，2，2-Cl3CCH2等烷基时，采用碱水解的方法脱除；c、R＝p-NO2C6H4、o-NO2C6H4、p-NO2C6H4CH2、o-NO2C6H4CH2芳基或芳基甲基时，采用还原的方法脱除。
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摘要
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本发明提供了一种Combretastatin-A4磷酸酯二钠盐的新制备方法。该方法以Combretastatin A-4为原料，先制备磷酰二卤(Ⅱ)，然后Combretastatin A-4与磷酰二卤(Ⅱ)反应制得磷酸二酯(Ⅲ)，再经水解、成盐两步反应制得CA4P(Ⅰ)。本发明克服了现有技术的不足，既能提高CA4P二钠盐质量，又能降低生产成本，同时操作方法简便，易于工业化大生产。
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国际公布
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