| 公开(公告)号 | CN1293920C |
| 公开(公告)日 | 2007.01.10 |
| 申请(专利)号 | CN200510028249.4 |
| 申请日期 | 2005.07.28 |
| 专利名称 | 叶酸类化合物介导的主动靶向载体的制备方法 |
| 主分类号 | A61K47/34(2006.01)I |
| 分类号 | A61K47/34(2006.01)I;A61K47/22(2006.01)I;A61K49/04(2006.01)I;A61K49/10(2006.01)I;A61K48/00(2006.01)I;A61P35/00(2006.01)I |
| 分案原申请号 | |
| 优先权 | |
| 申请(专利权)人 | 同济大学 |
| 发明(设计)人 | 任 杰;郁 晓;任天斌;袁 华 |
| 地址 | 200092上海市四平路1239号 |
| 颁证日 | |
| 国际申请 | |
| 进入国家日期 | |
| 专利代理机构 | 上海正旦专利代理有限公司 |
| 代理人 | 张 磊 |
| 国省代码 | 上海;31 |
| 主权项 | 一种叶酸类化合物介导的主动靶向载体的制备方法，其特征在于具体步骤如下：(1)制备聚乙二醇-对甲苯磺酸酯纯品将聚乙二醇即PEG溶于二氯甲烷中，聚乙二醇在二氯甲烷中的浓度为50-500mg/ml；对甲苯磺酰氯溶于吡啶中，对甲苯磺酰氯在吡啶中的浓度为0.5-2g/ml；将两种溶液混合，在N2条件下搅拌，室温反应18-30小时，分离提纯，真空干燥，得到聚乙二醇-对甲苯磺酸酯纯品，其中聚乙二醇与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1∶2-1∶5；(2)制备双端氨基聚乙二醇将步骤(1)得到的聚乙二醇-对甲苯磺酸酯纯品和氨水反应，氨水浓度为25-28mg/ml，反应温度为120-200℃，反应压力为1-10MPa，反应时间为12-40小时，聚乙二醇-对甲苯磺酸酯纯品在氨水中的浓度为50-200mg/ml，然后将所得产物冷却至室温，分离提纯，水洗至中性，旋转蒸干，得到双端氨基聚乙二醇即PEG-(NH2)2；(3)制备活化的聚乳酸类共聚物将聚乳酸类共聚物、二环己基碳酰亚胺和N-羟基丁二酰亚胺按比例分别加入到二氯甲烷中，反应18-30小时，纯化干燥，得到活化的聚乳酸类共聚物；聚乳酸类共聚物在二氯甲烷中的浓度为50-1000mg/ml，聚乳酸类共聚物∶二环己基碳酰亚胺∶N-羟基丁二酰亚胺的摩尔比为：1∶1∶1-1∶5∶5；(4)制备聚乳酸类共聚物-PEG-NH2固体将活化后的聚乳酸类共聚物溶于二氯甲烷中，聚乳酸类共聚物在二氯甲烷中的浓度为50-1000mg/ml，向溶液中滴加步骤(2)中所得到的双端氨基聚乙二醇，搅拌，在充氮条件下反应6-10小时，纯化，过滤，真空干燥，即得到聚乳酸类共聚物-PEG-NH2固体，活化的聚乳酸类共聚物与双端氨基聚乙二醇摩尔比为1∶2-1∶10；(5)制备叶酸类化合物的复合物将步骤(4)中得到的聚乳酸类共聚物-PEG-NH2固体溶于二甲亚砜中，向其中加入叶酸类化合物、二环己基碳酰亚胺，在室温下反应5-10小时，然后纯化，冷冻干燥，得到干燥的产物；聚乳酸类共聚物-PEG-NH2固体在二甲亚砜中浓度为30-500mg/ml，聚乳酸类共聚物-PEG-NH2、叶酸和二环己基碳酰亚胺三者摩尔比为1∶2∶2-1∶10∶10；其中，所述聚乳酸类共聚物为聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯或它们之中任两种单体的共聚物之一种；所述叶酸类化合物为叶酸、亚叶酸、二氢叶酸、四氢叶酸、四氢蝶呤、喋酰多谷酸、2去氨基-羟基叶酸、1-去氨基-羟基叶酸、1-去氮叶酸、3-去氮叶酸或8-去氮叶酸中的一种。 |
| 摘要 | 本发明属纳米材料技术领域，具体涉及一种叶酸类化合物介导的主动靶向载体的制备方法。本发明采用对甲苯磺酸酯法活化聚乙二醇，最终转化端羟基变成端氨基，形成双端氨基聚乙二醇后，与活化了的聚乳酸类共聚物反应，再利用端氨基与叶酸类化合物连接，完成叶酸类化合物与聚乳酸类共聚物的复合物的合成，利用叶酸类化合物受体在一部分人体肿瘤如卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、脉络膜癌、室管膜细胞瘤等细胞表面过分表达，而正常组织很少有叶酸类化合物受体过分表达的性质，通过叶酸类化合物与聚乳酸类共聚物受体之间的亲和力，使带有叶酸基团的药物载体有着主动靶向的效果。 |
| 国际公布 |
